A gota como distúrbio do metabolismo de purinas
Gota é uma doença associada ao distúrbio do catabolismo de nucleotídeos de purina e à formação aumentada de ácido úrico. O ácido úrico é um produto final pouco solúvel, que normalmente é excretado do organismo pela urina e parcialmente pelo intestino. Quando há excesso, formam-se cristais de urato de sódio, que se depositam nas articulações, ligamentos e tecidos moles, formando nódulos gotosos — os tofos. Clinicamente, isso se manifesta por inflamação articular (artrite gotosa) e pelo desenvolvimento de urolitíase.
O limite superior da normalidade do ácido úrico no sangue é de 0,15–0,47 mmol/L. O estado de elevação persistente de sua concentração é denominado hiperuricemia (é importante não confundir com hiperazotemia e ureia).
Catabolismo de nucleotídeos de purina
A degradação de AMP e GMP converge para a formação de xantina, que é oxidada a ácido úrico. A lógica geral das reações: remoção de fosfato → desaminação → remoção de ribose-1-fosfato.
Via de degradação do AMP:
- A 5′-nucleotidase remove o fosfato — formando adenosina;
- A adenosina desaminase desamina a adenosina em inosina;
- A purina nucleosídeo fosforilase remove a ribose-1-fosfato — formando hipoxantina;
- A xantina oxidase oxida a hipoxantina a xantina e, em seguida, a ácido úrico com a formação de H₂O₂.
Via de degradação do GMP:
- 5′-nucleotidase → guanosina;
- purina nucleosídeo fosforilase → guanina;
- A guanase desamina a guanina em xantina;
- A xantina oxidase oxida a xantina a ácido úrico.
Regulação da síntese de purinas e causas da hiperuricemia
A fonte do aumento do ácido úrico é a síntese excessiva de AMP e GMP. A reação chave da síntese de purinas de novo é a conversão de ribose-5-fosfato em 5-fosforribosil-1-difosfato (PRPP) com a participação da PRPP sintetase. Essa enzima é inibida pelos produtos finais — AMP e GMP (bem como ATP e GTP) por mecanismos de feedback negativo.
Conhecem-se duas variantes de defeitos primários da PRPP sintetase:
- atividade inicial da enzima aumentada;
- perda de sensibilidade à inibição pelos nucleotídeos de purina.
Em ambos os casos, a síntese de AMP e GMP aumenta e, consequentemente, a produção de ácido úrico.
Via de salvamento e a enzima HGPRT
Paralelamente à síntese de de novo, atua a via de salvamento das bases purínicas. A enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT) transfere o grupo fosforribosil do PRPP para a hipoxantina e a guanina, retornando-as ao pool de nucleotídeos na forma de IMP e GMP. Assim, a hipoxantina é desviada da oxidação a ácido úrico.
Quando a atividade da HGPRT diminui, a hipoxantina não é reutilizada e é direcionada pela xantina oxidase para a formação de ácido úrico — desenvolvendo hiperuricemia.
Síndrome de Lesch-Nyhan
A perda total da atividade da HGPRT leva a uma forma grave de hiperuricemia — a síndrome de Lesch-Nyhan. O padrão de herança é recessivo ligado ao cromossomo X, afetando principalmente meninos.
Características clínicas:
- aparecimento precoce (nos primeiros meses de vida) de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, autoagressão;
- manchas laranja-rosadas de cristais de urato nas fraldas;
- comprometimento precoce do trato urinário.
A gravidade das manifestações neurológicas explica-se pelo fato de que a via de salvamento de purinas é particularmente ativa no tecido nervoso, onde a síntese de de novo é limitada.
Princípios do tratamento da gota. Alopurinol
A estratégia terapêutica inclui duas direções principais:
- dieta com redução do consumo de alimentos ricos em nucleoproteínas (carne, miúdos, leguminosas) — diminuição da ingestão de purinas;
- supressão farmacológica da formação de ácido úrico — inibição da xantina oxidase.
O alopurinol é um análogo estrutural da hipoxantina. A própria xantina oxidase oxida o alopurinol a oxipurinol (aloxantina), que se liga firmemente ao centro ativo da enzima e a bloqueia irreversivelmente. Como resultado, o catabolismo das purinas para no estágio de hipoxantina e xantina, sem chegar ao ácido úrico.
A hipoxantina que se acumula é cerca de 10 vezes mais solúvel em fluidos biológicos do que o ácido úrico e é excretada livremente na urina, sem formar cristais.
Pontos-chave
- A gota é causada por hiperuricemia e deposição de cristais de urato nos tecidos com a formação de tofos.
- O produto final do catabolismo de AMP e GMP é o ácido úrico; a enzima chave é a xantina oxidase.
- A faixa normal de ácido úrico no sangue é de 0,15–0,47 mmol/L.
- A PRPP sintetase regula a síntese de purinas de novo e é inibida por AMP e GMP; seus defeitos levam à hiperuricemia.
- A HGPRT assegura a reutilização de hipoxantina e guanina; a diminuição de sua atividade aumenta a formação de ácido úrico.
- A deficiência completa de HGPRT causa a síndrome de Lesch-Nyhan com distúrbios neurológicos em meninos.
- O alopurinol, através de seu metabólito oxipurinol, inibe irreversivelmente a xantina oxidase.
- A hipoxantina acumulada é altamente solúvel e facilmente excretada pela urina.