Catabolismo do heme: característica geral
A degradação do heme ocorre nas células do sistema reticuloendothelial — principalmente no baço, medula óssea e fígado. As reações ocorrem no retículo endoplasmático com a participação do sistema da heme-oxigenase. Durante as transformações sucessivas, o heme perde ferro e um átomo de carbono (na forma de CO), formando o pigmento verde biliverdina, que é reduzido a bilirrubina pela ação da biliverdina-redutase.
A bilirrubina resultante é hidrofóbica, incapaz de se dissolver no plasma e é designada como bilirrubina não conjugada (indireta). No sangue, ela é transportada em complexo com a albumina até os hepatócitos.
Metabolismo da bilirrubina no fígado
A captação da bilirrubina pelo hepatócito ocorre por difusão facilitada com a participação de proteínas transportadoras. No retículo endoplasmático liso, a bilirrubina sofre conjugação com o ácido UDP-glucurônico sob a ação da UDP-glucuronosiltransferase.
- Primeiro forma-se o monoglicuronídeo de bilirrubina.
- Depois — o diglicuronídeo de bilirrubina.
A bilirrubina conjugada (direta) é hidrofílica, solúvel em água e secretada por transporte ativo na bile para o duodeno.
Etapa intestinal e eliminação de pigmentos
No intestino, sob a ação das enzimas da microflora, os glucuronídeos de bilirrubina são hidrolisados: o ácido glucurônico e a bilirrubina são liberados, sendo esta última reduzida a urobilinogênio incolor.
- Parte do urobilinogênio é reabsorvida no íleo, chega à veia porta e é reexcretada pelo fígado.
- Uma pequena quantidade entra na corrente sanguínea sistêmica e é excretada pelos rins na forma de urobilina — o pigmento urinário.
- No intestino grosso, o urobilinogênio é oxidado a stercobilinogênio e stercobilina — o principal pigmento fecal.
Hiperbilirrubinemia e icterícia
Em condições normais, a bilirrubina total no sangue não excede os valores de referência. O aumento de sua concentração — hiperbilirrubinemia — ocorre devido a:
- produção excessiva de bilirrubina, excedendo a capacidade de conjugação do fígado;
- distúrbio na captação, conjugação ou excreção da bilirrubina pelos hepatócitos;
- obstrução das vias biliares;
- defeitos genéticos de enzimas e proteínas transportadoras.
Quando a concentração de bilirrubina no sangue aumenta aproximadamente 2,5 vezes, o pigmento se deposita nos tecidos, colorindo as escleras, as mucosas e a pele de amarelo — formando a icterícia.
Icterícia hemolítica
Desenvolve-se como resultado do hemólise eritrocitária acentuada — na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, piruvato quinase, em hemoglobinopatias e estados hemolíticos autoimunes.
- Há um aumento da bilirrubina indireta (não conjugada) no sangue.
- O fluxo de bilirrubina para o intestino aumenta, elevando a formação de urobilinogênio e stercobilina.
- O conteúdo de urobilina na urina está aumentado; as fezes são intensamente coradas.
Icterícia parenquimatosa (hepatocelular)
Ocorre na lesão dos hepatócitos por vírus da hepatite, venenos hepatotrópicos, na cirrose. A capacidade celular de captar, conjugar e excretar bilirrubina diminui.
- Ambas as frações aumentam no sangue — bilirrubina direta e indireta.
- Bilirrubina conjugada e urobilinogênio aparecem na urina.
- O teor de stercobilina nas fezes diminui, as fezes ficam mais claras.
Icterícia mecânica (obstrutiva)
Causada por distúrbios no fluxo biliar devido à oclusão dos ductos biliares (por cálculo, tumor).
- A bilirrubina direta aumenta drasticamente no sangue e, no colestase prolongada, a indireta também.
- A bilirrubina conjugada é detectada na urina, e esta se torna escura.
- A stercobilina nas fezes diminui ou está ausente — as fezes são acólicas.
- A alteração no fluxo biliar reduz a emulsificação de lipídios, desenvolvendo-se esteatorreia e má absorção de vitaminas lipossolúveis.
Icterícia neonatal
A icterícia fisiológica é causada pela degradação acentuada de eritrócitos com HbF e substituição da hemoglobina fetal por HbA, bem como pelo atraso na indução da glucuronosiltransferase. Os hepatócitos têm capacidade limitada de captar e conjugar a bilirrubina.
O perigo é representado pela bilirrubina não conjugada: ela atravessa a barreira hematoencefálica, atua como desacoplador da fosforilação oxidativa e exerce ação neurotóxica (icterícia nuclear).
Abordagens terapêuticas:
- prescrição de fenobarbital e outros barbitúricos para induzir a síntese da glucuronosiltransferase;
- fototerapia com luz azul — a bilirrubina é oxidada e convertida em um fotoisômero hidrossolúvel, excretado pelos rins.
Icterícias hereditárias
Estão associadas a defeitos genéticos de proteínas e enzimas do metabolismo da bilirrubina:
- Síndrome de Gilbert — distúrbio na captação de bilirrubina pelos hepatócitos e atividade reduzida da glucuronosiltransferase; bilirrubina indireta elevada.
- Síndrome de Crigler-Najjar — defeito na estrutura primária da UDP-glucuronosiltransferase; hiperbilirrubinemia não conjugada acentuada.
- Síndrome de Dubin-Johnson — defeito nas proteínas que excretam a bilirrubina direta na bile; bilirrubina conjugada elevada.
Pontos-chave
- O catabolismo do heme ocorre no sistema reticuloendothelial via biliverdina até a bilirrubina não conjugada.
- No fígado, a bilirrubina é conjugada com o ácido glucurônico com a participação da UDP-glucuronosiltransferase.
- No intestino, a bilirrubina é convertida em urobilinogênio, stercobilina e urobilina.
- Icterícia hemolítica — aumento da bilirrubina indireta com destruição eritrocitária acentuada.
- Icterícia parenquimatosa — aumento de ambas as frações na lesão dos hepatócitos.
- Icterícia mecânica — aumento da bilirrubina direta, fezes acólicas, esteatorreia.
- A icterícia neonatal é tratada com fenobarbital e fototerapia.
- As síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar e Dubin-Johnson são defeitos hereditários do metabolismo da bilirrubina.