Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
A fenilalanina é um aminoácido aromático essencial, uma vez que as células humanas não são capazes de sintetizar o anel aromático. Sua principal via metabólica é a hidroxilação com a formação de tirosina. A reação é catalisada pela fenilalanina hidroxilase, cujo cofator é a tetraidrobiopterina (H4-biopterina). Durante a reação, a H4-biopterina é oxidada a H2-biopterina e, em seguida, reduzida pela diidrobiopterina redutase com o uso de NADPH (de maneira análoga à redução do H4-folato).
Tirosina é um aminoácido essencial condicional: sua síntese é possível apenas a partir da fenilalanina. O catabolismo da tirosina ocorre predominantemente no fígado e leva à formação de fumarato e acetoacetato, que entram na via catabólica geral (gliconeogênese, cetogênese ou oxidação a CO₂ e H₂O). O estágio-chave é a quebra do anel do ácido homogentísico pela enzima homogentisato dioxigenase; o processo requer vitamina C.
Síntese de catecolaminas e outros derivados da tirosina
Nas glândulas suprarrenais e no tecido nervoso, as catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina: dopamina → noradrenalina → adrenalina. A principal enzima regulatória é a tirosina hidroxilase, que converte a tirosina em DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina); em seguida, a DOPA descarboxilase (tendo o fosfato de piridoxal como coenzima) forma a dopamina.
Regulação da tirosina hidroxilase:
- inibição por fosforilação e pelo produto final — adrenalina;
- indução pelo cortisol.
Outras vias de utilização da tirosina:
- na glândula tireoide — síntese de iodotironinas (T3, T4);
- nos melanócitos — síntese de melanina a partir da DOPA com a participação da tirosinase.
Fenilcetonúria
Em condições normais, com atividade suficiente da fenilalanina hidroxilase, a via catabólica alternativa (conversão da fenilalanina em fenilpiruvato, depois em fenillactato e fenilacetato com conjugação com glutamina e excreção urinária) é pouco expressa. Quando há um defeito na via principal, esse desvio é acentuadamente ativado, levando à fenilcetonúria (FCU).
Formas de FCU:
- clássica — defeito na própria fenilalanina hidroxilase;
- variante (atípica) — distúrbio no metabolismo da H4-biopterina (defeito na síntese ou na diidrobiopterina redutase).
Asmanifestações clínicas estão associadas ao efeito tóxico da fenilalanina, do fenilpiruvato e do fenilacetato sobre as células cerebrais, bem como à alteração competitiva do transporte de tirosina e triptofano através da barreira hematoencefálica. Isso leva à deficiência de neurotransmissores e a uma grave deficiência intelectual na ausência de tratamento.
Distúrbios do catabolismo da tirosina
Alcaptonúria — defeito hereditário da homogentisato dioxigenase. O ácido homogentísico se acumula e é excretado na urina, onde é oxidado pelo oxigênio do ar com a formação de pigmentos escuros — alcaptonas. A urina escurece ao ar («urina preta»); as alcaptonas se depositam no tecido cartilaginoso e nas articulações, causando ocronose e artropatias.
Albinismo — defeito da enzima tirosinase nos melanócitos, levando à redução ou ausência da síntese de melanina. São características a ausência de pigmentação na pele, nos cabelos e na íris, além da redução da acuidade visual e fotofobia.
Doença de Parkinson e distúrbios da transmissão dopaminérgica
O parkinsonismo desenvolve-se na deficiência de dopamina na substância negra em decorrência da redução da atividade da tirosina hidroxilase ou da DOPA descarboxilase. A tríade clássica de sintomas:
- acinesia — lentidão ou pobreza de movimentos;
- rigidez do tônus muscular;
- tremor de repouso.
O tratamento não é realizado com dopamina (ela não atravessa a barreira hematoencefálica), mas sim com seu precursor — a L-DOPA. Adicionalmente, são utilizados inibidores da inativação da dopamina — inibidores da MAO (deprenil, nialamida). Por outro lado, a hipersecreção de dopamina é considerada um dos mecanismos da esquizofrenia.
Aminas biogênicas: síntese
As aminas biogênicas são formadas por meio da descarboxilação de aminoácidos com a participação do fosfato de piridoxal (vitamina B6). A deficiência de B6 prejudica sua síntese.
- GABA (ácido γ-aminobutírico) — a partir do glutamato pela ação da glutamato descarboxilase; o principal neurotransmissor inibitório do SNC.
- Serotonina — a partir do triptofano via 5-hidroxitriptofano (5-HTP) com a participação da triptofano hidroxilase (cofator H4-biopterina) e da descarboxilase. Regula o tônus da musculatura lisa, a peristalse, o tônus vascular, a temperatura, a respiração, o humor e as reações alérgicas.
- Histamina — a partir da histidina (aminoácido parcialmente essencial, sintetizado a partir do glutamato); é formada nos mastócitos, sendo um mediador da inflamação e da alergia, e estimula a secreção de HCl no estômago.
- Acetilcolina — a partir da serina: a descarboxilação produz etanolamina, que é metilada (sendo a S-adenosilmetionina, SAM o doador do grupo metila) a colina; a colina acetiltransferase adiciona acetil-CoA. A deficiência leva à fraqueza muscular.
- Dopamina, noradrenalina, adrenalina — a partir da tirosina (ver acima).
Inativação das aminas biogênicas
Existem várias vias de inativação:
- Transaminação — característica apenas do GABA; por meio de uma série de reações, o GABA é convertido em succinato, que entra no ciclo do ácido cítrico (CAC).
- Metilação com a participação da SAM — para histamina, adrenalina, noradrenalina; os produtos (por exemplo, metiladrenalina) são inativos. Mnemônica: SAM (três letras), HAN (histamina, adrenalina, noradrenalina — em russo) — três letras.
- Desaminação oxidativa pela enzima monoamina oxidase (MAO), tendo FAD como cofator; característica da dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA. Forma-se um aldeído, que é convertido pela aldeído oxidase no respectivo ácido orgânico, excretado na urina sob a forma de sal de amônio.
Pontos-chave
- A fenilalanina hidroxilase, com o cofator H4-biopterina, converte a fenilalanina em tirosina, a reação principal do metabolismo.
- A FCU pode ser clássica (defeito enzimático) e variante (distúrbio no metabolismo da biopterina); o fenilpiruvato, o fenillactato e o fenilacetato são tóxicos.
- Alcaptonúria — defeito da homogentisato dioxigenase; albinismo — defeito da tirosinase.
- Síntese de catecolaminas: tirosina → DOPA → dopamina → noradrenalina → adrenalina; a enzima chave é a tirosina hidroxilase.
- A doença de Parkinson é causada pela deficiência de dopamina; o tratamento envolve L-DOPA e inibidores da MAO.
- Todas as aminas biogênicas são formadas pela descarboxilação de aminoácidos tendo o fosfato de piridoxal como coenzima.
- O GABA é um mediador inibitório, sintetizado a partir do glutamato, e é inativado por transaminação.
- Inativação das aminas biogênicas: MAO (dopamina, NA, serotonina, GABA), metilação por SAM (histamina, adrenalina, noradrenalina).