Ação tóxica da amônia
O amônia ($\text{NH}_3$) é um composto altamente tóxico formado durante a desaminação de aminoácidos, aminas biogênicas, nucleotídeos e pela ação da flora bacteriana intestinal. O amônia representa um perigo particular para o sistema nervoso central: sua concentração sanguínea acima de 60 $\mu\text{mol/L}$ leva ao desenvolvimento de encefalopatia, tremor e alterações da consciência até o coma.
Os mecanismos da neurotoxicidade do amônia são diversos e se realizam predominantemente através da alteração do metabolismo energético dos neurônios e do desequilíbrio de neurotransmissores.
Mecanismos de neurotoxicidade
- Esgotamento do $\alpha$-cetoglutarato. O amônia se liga ativamente à glutamato desidrogenase para formar glutamato a partir do $\alpha$-cetoglutarato. A redução do $\alpha$-cetoglutarato inibe o ciclo de Krebs e leva ao déficit energético nos neurônios.
- Redução da síntese de ATP. A inibição do ciclo do ácido cítrico é acompanhada pela queda na produção de NADH e $\text{FADH}_2$, o que diminui a entrada de elétrons na cadeia respiratória.
- Acúmulo de glutamina. Nos astrócitos, a glutamina sintetase adiciona amônia ao glutamato, formando glutamina. O excesso de glutamina aumenta a pressão osmótica, causando edema astrocitário e hipertensão intracraniana.
- Alteração do equilíbrio de neurotransmissores. O nível de glutamato como neurotransmissor excitatório diminui, a síntese de GABA é prejudicada e o pool de glicina — o neurotransmissor inibitório da medula espinhal — é esgotado.
- Alcalose. O $\text{NH}_3$ se liga a prótons formando $\text{NH}_4^+$, o que desloca o pH para o lado alcalino e reduz a dissociação da oxiemoglobina.
Vias de desintoxicação do amônia
O organismo dispõe de vários mecanismos para a fixação e excreção do amônia:
- Síntese de glutamina com a participação da glutamina sintetase — o principal mecanismo de transporte de amônia dos tecidos periféricos e do cérebro para o fígado e rins.
- Ciclo da ornitina nos hepatócitos com a formação de ureia — a principal via de excreção de nitrogênio em humanos.
- Amoniogênese renal — hidrólise da glutamina pela glutaminase com a liberação de $\text{NH}_4^+$ na urina; simultaneamente, mantém-se o equilíbrio acidobásico.
- Aminescimento redutivo do $\alpha$-cetoglutarato com a formação de glutamato.
Ácido fólico e fragmentos de um carbono
O ácido fólico (vitamina B9) consiste em um anel pteridínico, ácido para-aminobenzoico (PABA) e resíduos de glutamato. A forma ativa é o tetraidrofolato (THFA, $\text{H}_4$-folato), formado por dupla redução catalisada pela diidrofolato redutase.
O THFA transporta fragmentos de um carbono em diferentes estados de oxidação: metil (–$\text{CH}_3$), metilen (>CH$_2$), metenil (=CH–), formil (–CHO) e formimino. As fontes desses fragmentos são serina, glicina, histidina e formato.
Os derivados do THFA são necessários para a síntese de purinas, timidilato (dTMP a partir de dUMP), metionina e regeneração da glicina.
Fármacos antifólicos e antibacterianos
- As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA, inibindo competitivamente a diidropteroato sintetase bacteriana e interrompendo a síntese de folato. Como os seres humanos obtêm folato através da dieta, a seletividade da ação é alta.
- O trimetoprima inibe seletivamente a diidrofolato redutase bacteriana.
- O metotrexato bloqueia a DHFR humana e é utilizado como fármaco antitumoral.
Metabolismo da metionina e ciclo de metilação
A metionina é um aminoácido essencial contendo enxofre. Sua forma ativa é a S-adenosilmetionina (SAM), formada pela metionina adenosiltransferase na presença de ATP. O SAM é o doador universal de grupos metila nas reações de metilação do DNA, histonas, síntese de creatina, fosfatidilcolina, adrenalina e inativação de catecolaminas.
Após ceder o grupo metila, o SAM é convertido em S-adenosilhomocisteína e, em seguida, em homocisteína. O destino futuro da homocisteína é duplo:
- Remetilação a metionina com a participação da metionina sintase; os cofatores são o metil-THF e a vitamina B12 (metilcobalamina).
- Transulfuração com a formação de cistationina e, posteriormente, cisteína com a participação da cistationina-$\beta$-sintase (cofator — piridoxal fosfato, B6).
Hiperhomocisteinemia
A deficiência de folato, B12 ou B6, bem como defeitos genéticos enzimáticos (por exemplo, metilenotetraidrofolato redutase, MTHFR), levam ao acúmulo de homocisteína. A hiperhomocisteinemia danifica o endotélio vascular, ativa o estresse oxidativo e a trombogênese, o que aumenta o risco de aterosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e trombose venosa. Em gestantes, a deficiência de folato está associada a defeitos do tubo neural fetal.
Pontos-chave
- A toxicidade do amônia está associada ao esgotamento do $\alpha$-cetoglutarato, acúmulo de glutamina e edema astrocitário.
- A glutamina é a principal forma de transporte de amônia; a ureia é a principal via de sua excreção.
- O tetraidrofolato transporta fragmentos de um carbono nas reações de síntese de purinas, timidilato e metionina.
- As sulfonamidas, como análogos do PABA, bloqueiam seletivamente a síntese de folato nas bactérias.
- A S-adenosilmetionina é o doador universal de grupos metila no organismo.
- A remetilação da homocisteína requer folato e vitamina B12; a transulfuração requer vitamina B6.
- A hiperhomocisteinemia é um fator de risco para aterosclerose, trombose e defeitos do tubo neural.