Sitokrom P450 (CYP): isoenzim, induktor, inhibitor, dan interaksi klinis

1. Informasi Umum

• Sitokrom P450 adalah superfamili monooksigenase yang mengandung gugus hem; total ~57 isoform pada manusia.
• Kepentingan terbesar dalam biotransformasi xenobiotik adalah keluarga CYP1, CYP2, CYP3.
• Fase metabolisme: fase I (oksidasi/reduksi/hidrolisis — sering kali CYP) → fase II (konjugasi — glukuronidasi, sulfatasi, asetilasi, glutasion).
• Polimorfisme genetik menentukan perbedaan antarindividu.
• Interaksi melalui CYP adalah salah satu penyebab utama kesalahan pengobatan dan reaksi merugikan.

2. Isoform Utama

CYP3A4/3A5

• Memetabolisme ~50% obat.
• Lokalisasi: hati + usus (eliminasi presistemik yang signifikan).
• Substrat: statin (atorvastatin, simvastatin), penghambat saluran Ca²⁺, inhibitor protease, makrolida, azol, takrolimus/siklosporin, alprazolam, midazolam, sildenafil, kuinidin, amiodaron.
• Inhibitor: klaritromisin, eritromisin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, jus jeruk bali (grapefruit), kobicistat.
• Induktor: rifampisin, fenitoin, karbamazepin, St. John's wort, efavirenz, glukokortikoid (pada tingkat yang lebih rendah).

CYP2D6

• ~25% obat; tidak diinduksi.
• Derajat polimorfisme tinggi: ultra-cepat (1–10% orang Eropa, 30% orang Etiopia), cepat (normal), intermediet, lambat (5–10% orang Eropa).
• Substrat: penyekat β (metoprolol, propranolol), antidepresan (fluoksetin, paroksetin, venlafaksin), antipsikotik (haloperidol, risperidon), kodein/tramadol (prodrug!), tamoksifen (prodrug), dekstrometorfan.
• Inhibitor: paroksetin, fluoksetin, bupropion, kuinidin, terbinafin.

CYP2C9

• Substrat: warfarin (S-isomer), fenitoin, NSAID (ibuprofen, celecoxib, diklofenak), losartan, glimepirid, glipizid.
• Inhibitor: flukonazol, amiodaron, trimetoprim/sulfametoksazol, mikonazol.
• Induktor: rifampisin, karbamazepin.
• Polimorfisme *2, *3 → metabolizer lambat → ↑ perdarahan pada dosis standar warfarin.

CYP2C19

• Substrat: klopidogrel (prodrug!), PPI (omeprazol, esomeprazol), diazepam, fenitoin, citalopram, escitalopram, vorikonazol.
• Inhibitor: omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluoksetin.
• Induktor: rifampisin.
• Polimorfisme: metabolizer lambat (15–20% orang Asia, 3–5% orang Eropa) — klopidogrel tidak efektif; ↓ aktivasi menjadi tiol.

CYP1A2

• Substrat: kafein, teofilin, klozapin, olanzapin, duloksetin, tizanidin, melatonin.
• Inhibitor: siprofloksasin, fluvoksamin, kontrasepsi oral, simetidin.
• Induktor: merokok (hidrokarbon aromatik polisiklik), omeprazol, karbamazepin, sayuran silangan (cruciferous).
• Perokok: dosis klozapin, olanzapin 50% lebih tinggi; saat berhenti merokok — risiko toksisitas.

CYP2E1

• Substrat: parasetamol (konversi menjadi NAPQI yang hepatotoksik), etanol, isoniasid, anestesi inhalasi (halotan).
• Induktor: etanol kronis, isoniasid, obstruksi saluran empedu.
• Menjelaskan hepatotoksisitas parasetamol pada pecandu alkohol kronis.

CYP2B6

• Substrat: efavirenz, bupropion, metadon, ketamin, siklofosfamid.
• Polimorfisme mempengaruhi efektivitas terapi ARV.

3. Interaksi Bermakna Secara Klinis

4. Jus jeruk bali (grapefruit)

• Furanokumarin dalam jeruk bali adalah inhibitor CYP3A4 usus yang ireversibel (efek 24–72 jam).
• Meningkatkan bioavailabilitas simvastatin, atorvastatin, amlodipin, takrolimus, siklosporin, sildenafil, buspiron, amiodaron.
• Penggunaan bersamaan dilarang saat menjalani terapi dengan substrat CYP3A4 berindeks terapeutik sempit.

5. Prodrug dan metabolisme

• Kodein → morfin (CYP2D6).
• Tramadol → O-desmetiltramadol (CYP2D6).
• Klopidogrel → tiol aktif (CYP2C19 + 3A4).
• Tamoksifen → endoksifen (CYP2D6).
• Siklofosfamid → metabolit alkilasi (CYP2B6, 3A4).
• Losartan → EXP3174 (CYP2C9).
• Catatan: pada metabolis lambat, prodrug tidak efektif; pada metabolis ultra-cepat, terjadi toksisitas.

6. Farmakogenetika

• CYP2D6: > 100 varian; klasifikasi menjadi PM (poor), IM (intermediate), EM (extensive/normal), UM (ultrarapid).
• CYP2C19: *2, *3 — lambat; *17 — ultra-cepat (↓ efektivitas PPI).
• CYP2C9: *2, *3 — menurunkan aktivitas → dosis warfarin lebih rendah.
• VKORC1 — target warfarin, berkontribusi terhadap variabilitas dosis.
• Pengujian berdasarkan rekomendasi CPIC dan FDA (tabel farmakogenetik di PharmGKB).

7. Inhibitor CYP — klasifikasi

• Kuat (↑ AUC ≥ 5×): klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, kobisistat, jeruk bali.
• Sedang (AUC ↑ 2–5×): eritromisin, flukonazol, diltiazem, verapamil.
• Lemah (AUC ↑ 1,25–2×): simetidin, siprofloksasin.
• Berbasis mekanisme (necrotic/suicide) — inaktivasi ireversibel (klaritromisin, jeruk bali, ritonavir).

8. Induktor CYP

• Kuat (↓ AUC ≥ 80 %): rifampisin, fenitoin, karbamazepin, St. John's wort (Hypericum perforatum), enzalutamid.
• Sedang: efavirenz, modafinil, bosentan, barbiturat.
• Induksi — efek lambat (7–14 hari), memerlukan akumulasi enzim.
• Setelah penghentian induktor — penurunan kadar substrat terjadi setelah 2–4 minggu.

9. Situasi khusus

• Kehamilan: ↑ CYP3A4, 2D6 → mungkin memerlukan penyesuaian dosis (fenitoin, labetalol).
• Anak-anak: pematangan isoform CYP terjadi selama tahun pertama kehidupan; dosis per kg tidak ekuivalen dengan orang dewasa.
• Lansia: penurunan aliran darah hati dan aktivitas beberapa CYP → ↓ dosis awal.
• Gagal hati: penurunan CYP, penyesuaian dosis berdasarkan skor Child-Pugh.
• Kondisi kritis: variabilitas CYP, inflamasi menekan CYP3A4.

10. Rekomendasi klinis

• Pemeriksaan interaksi obat melalui database (UpToDate Lexicomp, Medscape, Drugs.com, apoteker klinis).
• Minimalisasi polifarmasi.
• Pengujian farmakogenetik pada terapi kronis dengan obat berindeks terapeutik sempit (warfarin, klopidogrel, TCA, antiepilepsi).
• Edukasi pasien untuk menghindari jeruk bali dan St. John's wort.

11. FAQ

Mengapa kodein kontraindikasi pada anak < 12 tahun?
Variabilitas CYP2D6; pada metabolis ultra-cepat terjadi konversi cepat menjadi morfin dengan risiko depresi pernapasan. Peringatan black-box FDA sejak 2013.

Bagaimana cara memeriksa interaksi obat?
Database: UpToDate Lexicomp, Drugs.com, Medscape. Di Rusia — Vidal, GRLS. Konsultasi dengan apoteker klinis untuk regimen yang kompleks.

PPI apa yang lebih baik dikombinasikan dengan klopidogrel?
Pantoprazol and rabeprazol memiliki inhibisi yang lebih rendah terhadap CYP2C19. Omeprazol, esomeprazol — ↓ efek klopidogrel (paling bermakna secara klinis).

Apakah perokok boleh diberikan dosis standar klozapin?
Tidak; merokok menginduksi CYP1A2 → dosis klozapin dan olanzapin 30–50 % lebih tinggi dibandingkan bukan perokok. Jika berhenti merokok — turunkan dosis.

Mengapa rifampisin berbahaya dalam kombinasi obat?
Merupakan induktor kuat CYP3A4, 2C9, 2C19, 1A2 + P-gp → ↓ kadar berbagai obat (warfarin, kontrasepsi, ARV, takrolimus). Selalu periksa interaksi saat meresepkan.

Lihat juga: Farmakokinetik · Antikoagulan · Antidepresan · Antibiotik · Katalog Farmakologi