Pénicillines naturelles

Mécanisme d'action antibactérienne

L'action des pénicillines est bactéricide et s'exerce par le biais de deux voies interdépendantes qui détruisent la paroi cellulaire bactérienne.

1. Perturbation de la synthèse du peptidoglycane. La base de la paroi cellulaire est constituée de chaînes d'acide N-acétylmuramique et de N-acétylglucosamine. Les pénicillines se lient à l'enzyme transpeptidase et l'inhibent. Normalement, cette enzyme lie le pont pentaglycine d'une chaîne au pénultième résidu D-alanine de l'autre chaîne (en clivant la D-alanine terminale). En l'absence d'activité de la transpeptidase, les liaisons croisées ne se forment pas et la synthèse d'une structure complète est interrompue.
2. Activation de l'autolyse. Les bactéries possèdent leurs propres enzymes — les autolysines, qui clivent le peptidoglycane pour permettre la division cellulaire. Normalement, celles-ci sont maintenues par un inhibiteur endogène. Les pénicillines suppriment cet inhibiteur, ce qui entraîne une activation incontrôlée des autolysines et l'hydrolyse (autodestruction) de la paroi cellulaire.

Spectre d'activité et application clinique

Les pénicillines naturelles possèdent un spectre d'action relativement étroit, dirigé principalement contre la flore Gram-positive.

• Bactéries Gram-positives : streptocoques, pneumocoques, agents de la diphtérie (Corynebacterium diphtheriae) et du charbon (Bacillus anthracis), listérias. Les staphylocoques ne sont sensibles qu'à condition de ne pas produire de $\beta$-lactamases.
• Coques Gram-négatifs : méningocoques et gonocoques.
• Anaérobies et spirochètes : clostridies, Treponema pallidum, leptospires, borrélies.

Les médicaments de ce groupe restent les traitements de premier choix pour la prise en charge de la syphilis et la prophylaxie annuelle du rhumatisme articulaire aigu. Ils sont également prescrits en cas d'angine, de scarlatine, de pneumonie, d'érysipèle, d'endocardite bactérienne, de méningite, de gangrène gazeuse et de borréliose de Lyme.

Classification des médicaments

Selon leur résistance en milieu acide gastrique et la durée de leur effet, les pénicillines naturelles se divisent en deux grands groupes.

A. Voie parentérale (sensibles à l'acidité) Elles sont détruites par l'acide chlorhydrique, c'est pourquoi elles ne sont administrées que par voie injectable.

• Courte durée d'action (3 à 4 heures) : sels de sodium et de potassium de la benzylpénicilline. Rapidement absorbées, elles génèrent des pics de concentration élevés dans le sang. Elles sont utilisées dans le cadre d'infections aiguës et sévères.
• Action prolongée (pénicillines retard) : benzylepénicilline-procaïne (agit 12 à 18 heures), benzathine benzylpénicilline (Bicillin-1, agit 7 à 10 jours) et Bicillin-5 (agit 1 mois). Ce sont des suspensions peu solubles administrées exclusivement par voie intramusculaire. Elles n'induisent pas de concentrations élevées et ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique, mais maintiennent un taux thérapeutique prolongé. Elles sont indiquées dans les infections chroniques légères à modérées.

B. Voie entérale (résistantes à l'acide)

• Phénoxyméthylpénicilline. Grâce au groupe phénoxyméthyle, elle n'est pas détruite dans l'estomac et s'administre par voie orale (per os). Son spectre d'action est identique à celui de la benzylpénicilline.

Particularités pharmacocinétiques et profil de sécurité

Les sels solubles de la benzylpénicilline se distribuent bien dans les poumons, les reins, les articulations et les cavités séreuses. En temps normal, ils traversent mal la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais en cas d'inflammation des méninges, la perméabilité augmente considérablement, permettant de traiter la méningite.

Effets indésirables et toxicité :

• Les réactions allergiques surviennent le plus souvent (éruption cutanée, urticaire, œdème angioneurotique, anaphylaxie).
• L'organotoxicité est rare : une néphrite interstitielle aiguë est possible, et l'administration de doses extrêmement élevées peut entraîner une neurotoxicité (convulsions).

Interactions médicamenteuses :

• Avec la warfarine : les pénicillines suppriment la microflore intestinale, réduisant la synthèse de la vitamine K, ce qui potentialise l'effet de l'anticoagulant et majore le risque hémorragique.
• Avec le probénécide : une compétition s'installe pour les systèmes de transport rénaux. La sécrétion tubulaire de l'antibiotique diminue et sa concentration plasmatique augmente.

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Structure chimique du peptidoglycane et processus détaillé de transpeptidation
• Mécanismes de résistance acquise : modification des protéines liant la pénicilline (PLP)
• Pharmacocinétique et distribution tissulaire des sels de benzylpénicilline
• Organotoxicité des pénicillines : pathogénie de la néphrite interstitielle et de la neurotoxicité
• Schémas d'utilisation des préparations retard dans le traitement de la syphilis et la prophylaxie du rhumatisme

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.