Mécanisme d'action et sélectivité
La fosfomycine appartient au groupe des inhibiteurs de la synthèse du monomère de muréine. Sa principale cible est l'étape initiale de l'assemblage du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne.
Sur le plan de sa structure chimique, le médicament est un analogue structurel du phosphoénolpyruvate (PEP). Sa biochimie consiste en un blocage irréversible de la condensation enzymatique. L'antibiotique provoque une modification covalente du site actif de l'enzyme N-acétylglucosamine-3-O-énolpyruvyltransférase (en abrégé MurA). Ce processus bloque efficacement la formation d'acide UDP-N-acétylmuramique (UDP-NAM) à partir de son précurseur, l'uridine diphosphate-N-acétylglucosamine (UDP-NAG). Sans cette étape, les monomères de muréine ne se forment tout simplement pas.
Une propriété importante du médicament est sa sélectivité de toxicité. Il n'affecte absolument pas les enzymes humaines (énolase, pyruvate kinase ou carboxykinase) et est donc relativement non toxique pour l'organisme hôte.
Transport et spectre antibactérien
Pour atteindre sa cible, l'antibiotique doit pénétrer à l'intérieur de la cellule microbienne. La fosfomycine y parvient grâce au transport actif, en utilisant les systèmes bactériens de transport de nutriments, à savoir les transporteurs du glycérophosphate ou du glucose-6-phosphate.
Le médicament exerce une action bactéricide et possède un large spectre d'activité :
- Bactéries à Gram négatif (cible principale) : Escherichia coli (E. coli), Klebsiella, Proteus (P. mirabilis, P. vulgaris), ainsi que Citrobacter, Enterobacter, Serratia et Morganella morganii.
- Bactéries à Gram positif : staphylocoques, streptocoques et entérocoques. Cependant, leur efficacité est plus faible contre ces germes, car un certain nombre de micro-organismes à Gram positif sont dépourvus des transporteurs sélectifs nécessaires à l'entrée du médicament dans la cellule.
Pharmacocinétique et applications cliniques
La principale caractéristique pharmacocinétique de la fosfomycine est son mode d'élimination. Elle est excrétée par voie urinaire sous forme absolument inchangée, atteignant des concentrations extrêmement élevées dans les voies urinaires.
Cela confère un avantage clinique considérable : dans les infections urinaires non compliquées (cystite, urétrite) causées par une flore sensible, une prise orale unique (3 g) suffit. Cette dose unique équivaut à un traitement de plusieurs jours avec d'autres antibiotiques.
Outre le traitement des infections urinaires, le médicament est utilisé pour :
- La prévention et le traitement des complications infectieuses lors d'interventions chirurgicales et d'explorations urologiques transurétrales.
- Le traitement des femmes enceintes (alternative sûre aux fluoroquinolones, qui sont contre-indiquées pendant cette période).
Le schéma posologique dépend de la voie d'administration. Par voie orale, le médicament est administré 1 fois par jour. En administration parentérale : par voie intraveineuse toutes les 6 à 8 heures, ou par voie intramusculaire 2 fois par jour.
Effets indésirables et composés apparentés
Le médicament est bien toléré. Les effets indésirables sont rares (chez 1 à 10 % des patients) et se limitent généralement à des céphalées, des nausées ou de la diarrhée.
Lors de l'administration orale, il est important de prendre en compte les interactions médicamenteuses susceptibles de réduire l'absorption de l'antibiotique. Celles-ci comprennent :
- Les antiacides.
- Les sels de calcium.
- Les médicaments augmentant le péristaltisme gastro-intestinal (par exemple, le métoclopramide).
Le groupe des inhibiteurs de la synthèse du monomère de muréine comprend également un composé apparenté : le fosfimidomycine. C'est également un analogue du PEP doté d'un mécanisme d'action similaire. Cependant, la pratique clinique a mis en évidence un problème d'émergence de résistance avec ce composé. Les mécanismes de résistance incluent des mutations des systèmes de transport (transporteurs du glycérophosphate ou du glucose-6-phosphate) et l'efflux actif du médicament hors de la cellule par des pompes protéiques spécifiques, tel que décrit chez les souches d'E. coli. Le fosfimidomycine n'est pas utilisé en Fédération de Russie.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels mécanismes spécifiques de résistance bactérienne sont décrits pour la fosfomycine en particulier ?
Les mécanismes spécifiques suivants de développement de la résistance bactérienne ont été décrits pour les antibiotiques de la famille de la fosfomycine :
- Mutations des systèmes de transport : modification des transporteurs du glycérophosphate ou du glucose-6-phosphate, ce qui perturbe le transport actif de l'antibiotique à l'intérieur de la cellule microbienne.
- Efflux actif : expulsion du médicament hors de la cellule par l'intermédiaire de protéines pompes spécifiques (ce mécanisme a été décrit chez les souches d'Escherichia coli).
Avec quelles classes d'antibiotiques la fosfomycine présente-t-elle une synergie en thérapie combinée ?
La littérature décrit une synergie potentielle entre la fosfomycine et la daptomycine : cette association pourrait augmenter la liaison de la daptomycine aux membranes des cellules bactériennes en réduisant la charge positive de surface de la paroi bactérienne. La fosfomycine est également incluse dans des associations alternatives avec l'imipénem/cilastatine et le linézolide, bien que la synergie pour ces associations ne soit pas explicitement mentionnée dans la littérature.
Il est facile de retenir la cible de la fosfomycine : elle bloque l'enzyme MurA, qui convertit l'UDP-NAG en UDP-NAM. La fosfomycine est un analogue structurel du PEP (phosphoénolpyruvate), ce qui lui permet de tromper la bactérie dès le début de la construction de la paroi cellulaire.
Questions des cours et des examens
Pourquoi la fosfomycine est-elle sans danger pour l'homme si elle bloque des enzymes ?
Le médicament présente une forte sélectivité de toxicité. Il n'affecte pas les enzymes de l'hôte (énolase, pyruvate kinase, carboxykinase) et est donc relativement non toxique pour l'homme.
Comment l'antibiotique pénètre-t-il à l'intérieur de la bactérie ?
Par transport actif. La fosfomycine utilise les systèmes bactériens de transport de nutriments, à savoir les transporteurs spécifiques du glycérophosphate ou du glucose-6-phosphate.
Pourquoi une seule prise du médicament suffit-elle en cas de cystite ?
La fosfomycine est excrétée sous forme inchangée dans les urines, où elle atteint des concentrations extrêmement élevées. Une prise orale unique de 3 g équivaut à un traitement de plusieurs jours par d'autres antibiotiques dans le traitement des infections urinaires.
À étudier également sur le sujet
- Bases biochimiques de la formation des monomères de muréine et rôle de l'acide UDP-N-acétylmuramique.
- Caractéristiques structurales et fonctionnelles de l'enzyme N-acétylglucosamine-3-O-énolpyruvyltransférase (MurA).
- Mécanismes de résistance bactérienne : mutations des systèmes de transport et protéines de pompe à efflux.
- Étude comparative de la fosfomycine et des fluoroquinolones dans le traitement des infections urinaires chez la femme enceinte.
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