Mécanisme de signalisation
Les récepteurs muscariniques appartiennent aux récepteurs métabotropes, c'est-à-dire qu'ils sont couplés aux protéines G. On distingue cinq sous-types ($M_1$–$M_5$), dont les trois premiers sont les plus étudiés.
Examinons la cascade de réactions en prenant l'exemple des récepteurs $M_2$ cardiaques :
- La substance se lie aux récepteurs sur la membrane des cardiomyocytes.
- Il y a activation de la protéine $G_i$ inhibitrice.
- L'enzyme adénylyl cyclase est inhibée.
- La synthèse intracellulaire d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) diminue.
- L'activité des protéine kinases dépendantes de l'AMPc chute.
- La phosphorylation des protéines est altérée, ce qui entraîne finalement une diminution de la fonction cardiaque (apparition d'une bradycardie).
Muscarine et tableau clinique de l'intoxication par les amanites
Le prototype du groupe est la muscarine, un alcaloïde présent dans les champignons vénéneux. Elle excite tous les sous-types de récepteurs muscariniques, mais en raison de sa structure (azote quaternaire), elle ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et n'affecte pas le SNC. Elle est utilisée exclusivement en pharmacologie expérimentale et en toxicologie.
Le tableau de l'intoxication par les amanites comporte deux composantes :
- Effets périphériques (action de la muscarine) : rétrécissement pupillaire (myosis) et spasme de l'accommodation, hypersalivation et sudation abondantes, bradycardie et hypotension. Un bronchospasme associé à une hypersécrétion de mucus (sensation d'étouffement) est caractéristique, de même que des douleurs abdominales spastiques, des vomissements et de la diarhhée.
- Effets centraux (neurotoxicité) : dus à d'autres toxines du champignon (acide iboténique, muscimol). Ils se manifestent par une hyperthermie, des convulsions, des myoclonies, et dans les cas graves, par un coma.
Traitement : outre la décontamination standard (lavage gastrique, charbon actif, laxatifs), l'administration d'un antagoniste physiologique est obligatoire : l'atropine.
Classification chimique
La capacité des médicaments à franchir les barrières cellulaires (y compris la BHE) dépend directement de leur structure chimique :
- Composés d'ammonium quaternaire (acétylcholine, muscarine). Possédant une charge positive permanente, ils pénètrent très mal à travers les membranes lipidiques et la BHE.
- Composés d'ammonium tertiaire (acéclidine, pilocarpine). Dépourvus de charge permanente, ils traversent plus facilement les barrières histohématiques.
Application clinique des médicaments synthétiques
Les analogues synthétiques sont utilisés dans la pratique médicale car ils présentent une action plus prévisible et un meilleur profil de sécurité.
Acéclidine (Aceclidinum) Utilisée localement en ophtalmologie pour réduire la pression intra-oculaire en cas de glaucome (effet jusqu'à 6 heures, mais peut provoquer une irritation conjonctivale). Par voie systémique (orale ou parentérale), elle est prescrite en cas d'atonie intestinale et vésicale, ainsi que pour stimuler le tonus utérin et stopper les hémorragies du post-partum. Moins toxique que la pilocarpine.
Béthanéchol (Bethanechol) Possède un spectre d'action résorbitive similaire à celui de l'acéclidine. La principale indication est le traitement de l'atonie intestinale et vésicale.
Céviméline (Cevimeline) Agoniste préférentiel des récepteurs $M_3$ (et partiellement $M_1$). Son effet principal est une puissante stimulation des glandes salivaires. Elle est prescrite en cas de xérostomie (sécheresse buccale), par exemple dans le cadre du syndrome de Sjögren ou après radiothérapie.
Contre-indications et effets indésirables
Un surdosage ou une action systémique des cholinomimétiques M provoque une hypersalivation, une diarrhée, une chute de la tension artérielle et des spasmes des muscles lisses.
Compte tenu de leur mécanisme d'action, les médicaments sont strictement contre-indiqués en cas de :
- Asthme bronchique et BPCO (risquent de provoquer un bronchospasme).
- Angor et bradycardie (dépriment l'activité cardiaque).
- Ulcère gastroduodénal et gastrite avec hyperacidité (stimulent la production d'acide chlorhydrique).
- Grossesse (augmentent le tonus du myomètre, créant un risque de fausse couche).
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Dans quels organes et tissus les récepteurs cholinergiques M1, M2 et M3 sont-ils principalement localisés ?
Les récepteurs muscariniques sont localisés sur les cellules des organes cibles du système nerveux parasympathique.
- Récepteurs M1 — structures impliquées dans la régulation de la sécrétion d'HCl dans l'estomac.
- Récepteurs M2 — membranes des cardiomyocytes au niveau du cœur.
- Récepteurs M3 — cellules musculaires lisses des organes internes : bronches, estomac, intestins, vessie, voies biliaires ; également impliqués dans la stimulation de la sécrétion des glandes salivaires.
Par quel mécanisme les cholinomimétiques M abaissent-ils la pression intra-oculaire dans le glaucome ?
Le mécanisme de réduction de la pression intra-oculaire dépend du type de glaucome et s'explique par l'amélioration de l'écoulement du liquide aqueux.
- Glaucome par fermeture de l'angle — le rétrécissement de la pupille (myosis) entraîne un amincissement de l'iris et l'ouverture de l'angle de la chambre antérieure de l'œil, ce qui libère l'accès aux espaces de Fontana et au canal de Schlemm.
- Glaucome à angle ouvert — la contraction du muscle ciliaire provoque la mise en tension du trabéculum (ligament pectiné), élargissant mécaniquement les espaces de Fontana et améliorant l'écoulement à travers le réseau trabéculaire.
Les effets des cholinomimétiques M se mémorisent facilement grâce à la règle des « trois S » (sécrétions, spasme, ralentissement) : la sécrétion de toutes les glandes augmente (salive, sueur, sucs gastriques), les muscles lisses des organes creux et des bronches se contractent, et le cœur ralentit.
Questions des cours et des examens
Quelle est la principale différence entre les cholinomimétiques M tertiaires et quaternaires ?
Les amines tertiaires (par exemple, l'acéclidine) ne possèdent pas de charge ionique permanente. Cela leur permet de traverser beaucoup mieux les membranes biologiques par rapport aux composés quaternaires.
Pourquoi l'acéclidine est-elle utilisée en obstétrique ?
L'acéclidine stimule les récepteurs muscariniques du myomètre, augmentant le tonus utérin. Cette propriété est mise à profit pour arrêter les hémorragies utérines dans le post-partum.
À étudier également sur le sujet
- Localisation et rôle physiologique des récepteurs $M_1, M_3, M_4$ et $M_5$
- Mécanisme de réduction de la pression intra-oculaire dans le glaucome
- Différences entre cholinomimétiques M directs et agents anticholinestérasiques
- Propriétés pharmacologiques de l'alcaloïde arécoline et son effet sur le SNC
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