Conditions et substrats de la synthèse des triglycérides
La synthèse des lipides se déroule pendant la période postprandiale et est régulée par la principale hormone anabolique, l'insuline, qui induit les enzymes clés de la lipogenèse. Deux substrats sont nécessaires à la synthèse du triacylglycérol (TAG) : le glycérol-3-phosphate et l'acyl-CoA (un acide gras activé lié à un coenzyme A).
La production de glycérol-3-phosphate dépend du tissu :
- Dans le foie, deux voies sont possibles : la réduction du dihydroxyacétone-phosphate (un métabolite de la glycolyse) en présence de NADH et la phosphorylation directe du glycérol libre par l'enzyme glycérol kinase.
- Dans le tissu adipeux, la glycérol kinase est absente, de sorte que la seule source de glycérol-3-phosphate est la réduction du dihydroxyacétone-phosphate, ce qui rend la synthèse des TAG entièrement dépendante de l'activité de la glycolyse.
Étapes de la synthèse des triglycérides
L'acyl-CoA est formé à partir de l'acétyl-CoA au cours de la synthèse des acides gras, qui nécessite du NADPH. L'assemblage ultérieur de la molécule de TAG se fait de manière séquentielle :
- Le glycérol-3-phosphate est acylé par deux molécules d'acyl-CoA pour former l'acide phosphatidique (diacylglycérol-3-phosphate).
- Réaction de déphosphorylation : le clivage du groupe phosphate conduit à la formation du diacylglycérol.
- L'addition du troisième résidu d'acide gras (R3) donne une molécule mature de triacylglycérol.
Transport des lipides : VLDL
Dans le foie, les TAG synthétisés sont conditionnés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sécrétés dans le sang. La particule VLDL immature contient la protéine structurelle apoB-100 (contrairement à l'apoB-48 des chylomicrons).
Dans la circulation sanguine, les VLDL immatures reçoivent des HDL les apolipoprotéines apoC-II et apoE pour devenir des particules matures. L'apoC-II active la lipoprotéine lipase (LPL), fixée sur la paroi des capillaires sanguins. La LPL hydrolyse les TAG des VLDL en acides gras libres et en glycérol ; les acides gras sont captés par les adipocytes, où ils sont resynthétisés en TAG en vue de leur stockage.
Spécificités tissulaires de la lipoprotéine lipase
Les isoformes de la LPL dans différents tissus diffèrent par leur affinité pour le substrat :
- Tissu adipeux : valeur élevée de la constante de Michaelis (KM) — faible affinité. L'enzyme n'agit efficacement qu'à forte concentration de substrat, c'est-à-dire après un repas, lorsque les VLDL et les chylomicrons sont abondants dans le sang.
- Tissu musculaire : KM faible — forte affinité. La LPL est active même à de faibles concentrations de TAG circulants, fournissant aux muscles un substrat énergétique.
Jusqu'à 60 % des lipides sont stockés dans le foie, le tissu adipeux et la glande mammaire en lactation.
Régulation de la lipogenèse par l'insuline
L'insuline exerce quatre effets majeurs sur la synthèse des lipides dans les adipocytes :
- Induction de la LPL et son exposition à la surface de l'endothélium capillaire, ce qui stimule l'apport d'acides gras dans les adipocytes.
- Activation du transporteur GLUT-4, augmentant l'absorption du glucose par le tissu adipeux.
- Activation de la voie des pentoses phosphates, fournissant le NADPH nécessaire à la synthèse des acides gras.
- Activation de la glycolyse, seule source de dihydroxyacétone-phosphate et donc de glycérol-3-phosphate dans les adipocytes.
Stéatose hépatique
En cas d'apport excessif de substrats ou de trouble de la sécrétion des VLDL, les TAG s'accumulent dans les hépatocytes, formant une stéatose hépatique. Un équilibre entre la synthèse des TAG et leur exportation sous forme de VLDL est indispensable au métabolisme lipidique normal du foie.
Obésité : classification et pathogenèse
L'obésité est classée en primaire (liée à l'alimentation et au mode de vie, d'origine génétique) et secondaire (consécutive à des pathologies endocriniennes ou autres). Les mécanismes physiopathologiques de l'obésité primaire sont liés à des particularités du métabolisme énergétique :
- Diminution de l'activité des cycles futiles (de substrat). Dans ces cycles, un métabolite est converti en un autre et inversement (par exemple, glucose ⇄ glucose-6-phosphate), ce qui s'accompagne d'une consommation improductive d'ATP. Chez les sujets minces, ces cycles sont plus actifs, tandis que chez les sujets obèses, ils sont atténués, l'énergie étant alors stockée sous forme de graisse.
- Couplage accru de la phosphorylation oxydative et du substrat : le métabolismes'avère plus « économe », davantage d'énergie étant stockée sous forme d'ATP plutôt que dissipée sous forme de chaleur.
- Diminution de la part de la glycolyse anaérobie. La glycolyse anaérobie est peu efficace sur le plan énergétique et « brûle » activement le glucose ; sa réduction favorise l'orientation du glucose excédentaire vers la lipogenèse.
- Déficit du gène ob, qui code pour la leptine. La baisse des taux de leptine augmente l'activité du neuropeptide Y, ce qui stimule l'appétit et induit un comportement alimentaire pathologique ; la régulation du métabolisme lipidique dépendante de la leptine est également altérée.
Points clés
- La synthèse des TAG nécessite du glycérol-3-phosphate et de l'acyl-CoA ; l'insuline est le principal inducteur de la lipogenèse.
- Les adipocytes sont dépourvus de glycérol kinase, de sorte que la lipogenèse dépend strictement de la glycolyse.
- Les TAG hépatiques sont transportés sous forme de VLDL avec l'apoB-100 ; l'apoC-II et l'apoE sont transférées par les HDL.
- La lipoprotéine lipase présente sur l'endothélium des capillaires hydrolyse les TAG des VLDL et des chylomicrons en acides gras et en glycérol.
- Les isoformes de la LPL diffèrent par leur KM : élevée dans le tissu adipeux, faible dans les muscles.
- L'insuline stimule la LPL, le GLUT-4, la voie des pentoses phosphates et la glycolyse dans les adipocytes.
- L'accumulation de TAG dans les hépatocytes conduit à la stéatose hépatique.
- L'obésité primaire est associée à un affaiblissement des cycles futiles, à un couplage accru de la phosphorylation, à une diminution de la glycolyse anaérobie et à un déficit en leptine.