Prostaglandines, leucotriènes : cascade de l'acide arachidonique, COX-1/COX-2

Eicosanoïdes : caractéristiques générales

Les eicosanoïdes sont des médiateurs biologiques locaux de nature lipidique, agissant de manière autocrine ou paracrine. Ils ne sont pas stockés dans les cellules, mais synthétisés à la demande à partir d'un acide gras polyinsaturé à 20 atomes de carbone, l'acide arachidonique (C20:4).

Principales fonctions biologiques des eicosanoïdes :

• régulation du tonus des muscles lisses (vaisseaux, bronches, utérus, tube digestif) ;
• contrôle de la vasodilatation et de la vasoconstriction ;
• régulation de l'excrétion de l'eau et des ions sodium par les reins ;
• implication dans le développement de l'inflammation, de la fièvre et de la douleur ;
• régulation de la coagulation sanguine et de l'agrégation plaquettaire.

Classes d'eicosanoïdes

Selon la voie de synthèse et la structure, on distingue trois classes principales :

• Prostaglandines (PGE₂, PGF_2α, PGI₂ — prostacycline) — médiateurs de l'inflammation, de la douleur, régulateurs du tonus vasculaire et utérin ;
• Thromboxanes (TXA₂) — synthétisés dans les plaquettes, induisent une vasoconstriction et stimulent l'agrégation plaquettaire ;
• Leucotriènes (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄) — synthétisés dans les leucocytes, provoquent un bronchospasme et un chimiotactisme, et participent aux réactions allergiques.

Cascade de l'acide arachidonique

Les acides gras polyinsaturés sont apportés par l'alimentation. L'acide arachidonique y est synthétisé et estérifié au sein des phospholipides membranaires cellulaires (principalement en position sn-2 de la phosphatidylcholine et de la phosphatidyléthanolamine).

Sous l'action d'hormones, de cytokines ou de lésions mécaniques/chimiques, l'enzyme phospholipase A₂ est activée et clive l'acide arachidonique des phospholipides. L'acide arachidonique libre est ensuite métabolisé par deux voies principales :

1. La voie de la cyclo-oxygénase — formation de prostaglandines et de thromboxanes ;
2. La voie de la lipoxygénase — formation de leucotriènes.

Voie de la cyclo-oxygénase

L'enzyme cyclo-oxygénase (COX) catalyse la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandine G₂ (PGG₂) instable, qui se transforme rapidement en PGH₂. À partir de la PGH₂, et selon les enzymes tissulaires spécifiques, sont synthétisées :

• les prostaglandines PGE₂, PGF_2α, PGI₂ ;
• le thromboxane A₂ (principalement dans les plaquettes).

On distingue deux isoformes principales de l'enzyme :

• COX-1 — constitutive ; assure les fonctions physiologiques (protection de la muqueuse gastrique, agrégation plaquettaire, débit sanguin rénal) ;
• COX-2 — inductible ; exprimée lors de l'inflammation et responsable de la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires.

Voie de la lipoxygénase

Sous l'action de la 5-lipoxygénase, l'acide arachidonique est converti en leucotriène A₄ (LTA₄), le précurseur des autres leucotriènes. Les leucotriènes LTC₄, LTD₄, LTE₆ sont de puissants bronchoconstricteurs et médiateurs des réactions anaphylactiques, tandis que le LTB₇ assure le chimiotactisme des neutrophiles.

Régulation pharmacologique : AINS et glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes induisent la synthèse de protéines, les lipocortines (annexines), qui inhibent la phospholipase A₂. Cela bloque les deux voies de la cascade — cyclo-oxygénase et lipoxygénase —, assurant ainsi une puissante action anti-inflammatoire.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent uniquement la voie de la cyclo-oxygénase. L'aspirine (acide acétylsalicylique) est un inhibiteur irréversible de la COX : le groupe acétyle (–O–CO–CH₃) est transféré par liaison covalente sur un résidu sérine du site actif de l'enzyme. L'aspirine elle-même est alors convertie en acide salicylique.

Inconvénient des inhibiteurs non sélectifs de la COX : lors du blocage de la voie de la cyclo-oxygénase, l'acide arachidonique est redirigé vers la voie de la lipoxygénase, ce qui intensifie la synthèse des leucotriènes et peut déclencher un bronchospasme (« asthme à l'aspirine »).

Action anti-agrégante de l'aspirine

De faibles doses d'aspirine (préparations de type « Kardegic / aspirine cardio ») sont utilisées pour la prévention des thromboses. Son mécanisme repose sur l'inhibition de la synthèse du thromboxane A₂ dans les plaquettes. Les plaquettes étant des cellules anucléées, elles sont incapables de synthétiser de nouvelles protéines. Une seule acétylation irréversible de la COX-1 par l'aspirine supprime la production de TXA₃ pour toute la durée de vie de la plaquette (7 à 10 jours), alors que dans l'endothélium vasculaire, la COX est resynthétisée et la production de prostacycline PGI₄ est restaurée.

Points clés

• Les eicosanoïdes sont des régulateurs locaux synthétisés à la demande à partir de l'acide arachidonique.
• Le déclenchement de la cascade est assuré par la phospholipase A₂, qui libère l'acide arachidonique des phospholipides membranaires.
• La voie de la cyclo-oxygénase mène aux prostaglandines et aux thromboxanes, et la voie de la lipoxygénase aux leucotriènes.
• La COX-1 assure les fonctions physiologiques, tandis que la COX-2 est induite lors de l'inflammation.
• L'aspirine acyle de manière irréversible la sérine du site actif de la cyclo-oxygénase.
• Les glucocorticoïdes bloquent les deux voies de la cascade via les lipocortines, garantissant un effet anti-inflammatoire puissant.
• L'action anti-agrégante de l'aspirine repose sur le blocage irréversible de la synthèse du TXA₂ dans les plaquettes anucléées.
• La réorientation de l'acide arachidonique vers la voie de la lipoxygénase explique le bronchospasme secondaire observé lors de la prise d'AINS.