Mobilisation des graisses à partir du tissu adipeux
Les triacylglycérols stockés dans les adipocytes en période post-prandiale sont mobilisés lors du jeûne et de l'exercice physique intense comme source d'énergie. Le signal du lipolyse est donné par le glucagon, l'adrénaline et la noradrénaline. Les hormones se fixent sur des récepteurs couplés aux protéines G ; la sous-unité α se détache et active l'adénylyl cyclase, qui catalyse la conversion de l'ATP en AMPc. L'AMPc active la protéine kinase A.
La protéine kinase A réalise deux événements régulateurs :
- elle phosphoryle la lipase hormono-sensible (TAG-lipase), la transformant en sa forme active ;
- elle phosphoryle la protéine périlipine, qui recouvre la gouttelette lipidique ; la périlipine phosphorylée quitte la surface de la gouttelette, exposant le substrat aux lipases.
Étapes de la lipolyse des triacylglycérols
L'hydrolyse des TAG se déroule par étapes :
- La lipase hormono-sensible (TAG-lipase) détache un premier acide gras, formant un diacylglycérol. L'adiponutrine (ATGL) participe également à l'initiation de la lipolyse.
- La diacylglycérol lipase détache un deuxième acide gras avec formation d'un monoacylglycérol.
- La monoacylglycérol lipase dégrade le monoacylglycérol en glycérol et en un troisième acide gras.
Les acides gras libres passent dans le sang, se lient à l'albumine et sont transportés vers les tissus consommateurs.
Activation des acides gras et navette carnitine
Dans le cytosol de la cellule cible, l'acide gras est activé par l'enzyme acyl-CoA synthétase :
R–COOH + ATP + HS-CoA → R–CO–S–CoA + AMP + H₄P₂O₇
Deux liaisons macro-énergétiques sont consommées (ATP → AMP + PPi).
La membrane mitochondriale interne est imperméable à l'acyl-CoA, c'est pourquoi la navette carnitine est utilisée :
- La carnitine palmitoyltransférase I (CPT-I) sur la membrane externe transfère le groupe acyle du CoA à la carnitine pour former l'acylcarnitine ; le CoA est libéré.
- La carnitine-acylcarnitine translocase transporte l'acylcarnitine dans la matrice.
- La carnitine palmitoyltransférase II (CPT-II) restitue le groupe acyle au CoA matriciel ; la carnitine libre est transportée en sens inverse.
La CPT-I est l'enzyme régulatrice clé de la voie.
Réactions de la bêta-oxydation
Le processus se déroule dans la matrice mitochondriale en conditions aérobies et est couplé à la chaîne respiratoire. Chaque cycle raccourcit l'acide gras de 2 atomes de carbone et produit une molécule d'acétyl-CoA. L'oxydation s'effectue au niveau de l'atome de carbone β, d'où son nom.
- Déshydrogénation : l'acyl-CoA déshydrogénase arrache de l'hydrogène entre les carbones α et β, réduisant le FAD en FADH₂. Il se forme de l'énoyl-CoA.
- Hydratation : l'énoyl-CoA hydratase fixe de l'eau sur la double liaison, formant le β-hydroxyacyl-CoA.
- Déshydrogénation : la β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase oxyde le groupe OH, réduisant le NAD⁺ en NADH. On obtient du β-cétoacyl-CoA.
- Thiolyse : la β-cétoacyl-thiolase clive la liaison entre les carbones α et β en fixant une deuxième molécule de CoA. Sont libérés un acétyl-CoA et un acyl-CoA raccourci de 2 carbones, qui entame un nouveau cycle.
Bilan énergétique de la bêta-oxydation
Pour un acide gras avec un nombre pair d'atomes de carbone n :
- le nombre de cycles de β-oxydation est de n/2 − 1 ;
- chaque cycle produit du FADH₂ (2 ATP) et du NADH (3 ATP), soit au total 5 ATP par cycle ;
- il se forme n/2 molécules d'acétyl-CoA, chacune produisant 12 ATP dans le cycle de Krebs ;
- l'activation de l'acide gras consomme l'équivalent de 2 ATP.
Formule finale : ATP = (n/2) · 12 + (n/2 − 1) · 5 − 2. Pour l'acide palmitique (C₁₆) : 8·12 + 7·5 − 2 = 129 ATP.
Régulation de la bêta-oxydation
La vitesse d'oxydation des acides gras dépend de plusieurs facteurs :
- La disponibilité en oxygène : le processus est strictement aérobie ; dans un muscle en activité, la β-oxydation ne devient une source d'énergie significative qu'au bout de 10 à 20 minutes, lorsque le débit sanguin augmente.
- La disponibilité du substrat : la concentration des acides gras dans le sang et dans la matrice mitochondriale.
- Le statut énergétique de la cellule : en cas de déficit en ATP, l'oxydation est activée.
- L'inhibition de la CPT-I par le malonyl-CoA : mécanisme clé d'exclusion mutuelle entre la lipogenèse et la lipolyse.
Le malonyl-CoA est le produit de la réaction catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase. Dans le foie et le tissu adipeux, l'insuline active l'acétyl-CoA carboxylase en la déphosphorylant via une phosphatase ; l'accumulation de malonyl-CoA bloque la CPT-I et l'entrée des acyles dans la matrice. Ainsi, la synthèse et l'oxydation des acides gras ne se produisent pas simultanément.
Régulation dans le tissu musculaire
Les muscles ne synthétisent pas d'acides gras, mais contiennent une isoforme de l'acétyl-CoA carboxylase qui produit du malonyl-CoA pour réguler la CPT-I. Cette isoforme est inactivée par phosphorylation sous l'action de deux kinases :
- La protéine kinase A, activée par l'adrénaline via l'AMPc ;
- L'AMP-dépendante protéine kinase (AMPK), activée lors de l'augmentation du rapport AMP/ATP, c'est-à-dire en situation de déficit énergétique.
L'acétyl-CoA carboxylase phosphorylée est inactive, la concentration de malonyl-CoA chute, l'inhibition de la CPT-I est levée, le transfert des acyles dans la matrice et la β-oxydation augmentent. Ainsi, l'adrénaline et un statut énergétique bas associent le travail musculaire à une combustion active des acides gras.
Points clés
- La lipolyse est déclenchée par le glucagon, l'adrénaline et la noradrénaline via l'activation de la protéine kinase A dépendante de l'AMPc.
- La lipase hormono-sensible et la phosphorylation de la périlipine assurent l'hydrolyse séquentielle des TAG en glycérol et acides gras.
- L'activation des acides gras par l'acyl-CoA synthétase consomme deux liaisons macro-énergétiques d'ATP.
- La navette carnitine (CPT-I, translocase, CPT-II) transporte les acyles dans la matrice mitochondriale.
- Un cycle de β-oxydation = déshydrogénation, hydratation, déshydrogénation, thiolyse ; il produit du FADH₂, du NADH et de l'acétyl-CoA.
- L'oxydation complète du palmitate (C₁₆) produit 129 molécules d'ATP.
- Le régulateur principal est l'inhibition de la CPT-I par le malonyl-CoA ; l'insuline active l'acétyl-CoA carboxylase, tandis que l'adrénaline et l'AMPK l'inactivent.
- La synthèse et la β-oxydation des acides gras sont régulées de manière réciproque et ne se produisent pas simultanément.