Substrats et compartimentation de la synthèse des acides gras
La synthèse des acides gras se déroule dans le cytosol et nécessite trois substrats principaux : l'acétyl-CoA comme source d'atomes de carbone, le NADPH comme équivalent réducteur et l'ATP comme source d'énergie. L'acétyl-CoA est formé dans la matrice mitochondriale par décarboxylation oxydative du pyruvate, tandis que l'assemblage des acides gras se produit en dehors des mitochondries. Le NADPH est fourni par la voie des pentoses phosphates et par la réaction catalgysée par l'enzyme malique. L'ATP est synthétisé dans les mitochondries.
Navette citrate : transport des résidus acétyles dans le cytosol
La membrane mitochondriale interne est imperméable à l'acétyl-CoA, c'est pourquoi les résidus acétyles sont transportés dans le cytosol sous forme de citrate.
- Dans la matrice, la citrate synthase condense l'acétyl-CoA avec l'oxaloacétate pour former du citrate.
- Le citrate est exporté dans le cytosol par un transporteur spécifique.
- Dans le cytosol, l'ATP-citrate lyase clive le citrate en acétyl-CoA et en oxaloacétate avec consommation d'ATP (formation d'ADP et de Pi).
- L'oxaloacétate est réduit en malate par la malate déshydrogénase avec oxydation du NADH.
- Sous l'action de l'enzyme malique, le malate est décarboxylé en pyruvate avec formation de NADPH et de CO₂ ; le pyruvate retourne dans la mitochondrie.
Ainsi, la navette citrate fournit simultanément l'acétyl-CoA nécessaire à la synthèse et une partie du NADPH requis.
Réaction régulatrice : l'acétyl-CoA carboxylase
La première étape clé de régulation est la carboxylation de l'acétyl-CoA avec formation de malonyl-CoA. La réaction est catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase, une enzyme de la classe des ligases dont le cofacteur est la biotine. La réaction nécessite du CO₂ et de l'ATP ; les produits sont le malonyl-CoA, l'ADP et le phosphate inorganique. Le malonyl-CoA est un donneur à deux carbones activé pour l'allongement ultérieur de la chaîne et constitue également un inhibiteur du transport des acides gras dans les mitochondries (via l'inhibition de la carnitine palmitoyltransférase I), ce qui dissocie la synthèse de la β-oxydation.
Acide gras synthase et cycle d'allongement
L'acide gras synthase (palmitate synthase) est un complexe multienzymatique constitué de deux chaînes polypeptidiques identiques, chacune contenant une protéine porteuse d'acyles (ACP) dotée d'un groupe SH phosphopantéthéine et d'un groupe SH de résidu cystéine au niveau du site actif du domaine de condensation.
- L'acétyltransférase transfère le résidu acétyle sur le groupe SH de la cystéine.
- La malonyltransférase transfère le résidu malonyle sur le groupe SH de la phosphopantéthéine.
- Condensation : le groupe acétyle se transfère sur le malonyle avec libération simultanée de CO₂, formant l'acétoacétyl-ACP.
- Première réduction du groupe céto par le NADPH pour donner le β-hydroxybutyryl-ACP.
- Déshydratation avec élimination de H₂O.
- Deuxième réduction de la double liaison impliquant le NADPH ; formation du butyryl-ACP.
Chaque cycle successif allonge la chaîne de deux atomes de carbone grâce à un nouveau malonyl-CoA. Après sept cycles, le palmitoyl-ACP (C16) est formé. La thioestérase hydrolyse la liaison thioester, libérant le palmitate libre.
Modifications ultérieures et acides gras essentiels
D'autres acides gras sont produits à partir du palmitate par élongation et désaturation. Chez l'homme, les désaturases ne peuvent introduire de doubles liaisons qu'entre le groupe carboxyle et le neuvième atome de carbone. Par conséquent, les acides gras polyinsaturés possédant des doubles liaisons au-delà de C9 (acide linoléique, acide linolénique) sont essentiels et doivent être apportés par l'alimentation, principalement sous forme de graisses végétales (apport journalier recommandé : 80–100 g).
Régulation de l'acétyl-CoA carboxylase
L'activité de l'enzyme régulatrice est contrôlée par deux mécanismes.
- Modification covalente. L'insuline, par l'intermédiaire d'une phosphoprotéine phosphatase, provoque la déphosphorylation de l'enzyme, la convertissant en sa forme active. Le glucagon et l'adrénaline, via l'adénylate cyclase, l'AMPc et la protéine kinase A, phosphorylent l'enzyme et l'inactivent.
- Association/dissociation des protomères. Le citrate (activateur allostérique) induit l'association des protomères en un polymère actif. Le palmitoyl-CoA (produit final) provoque par rétroinhibition la dissociation du complexe, inactivant l'enzyme.
Induction des enzymes de la lipogenèse par l'insuline
En cas d'apport glucidique prolongé, des taux élevés d'insuline induisent la transcription des enzymes clés de la lipogenèse :
- la glucose-6-phosphate déshydrogénase — fournit du NADPH via la voie des pentoses phosphates ;
- l'enzyme malique — source supplémentaire de NADPH ;
- l'ATP-citrate lyase — fournit l'acétyl-CoA cytosolique ;
- l'acétyl-CoA carboxylase — produit le malonyl-CoA ;
- l'acide gras synthase — assemble le palmitate.
Les acides gras synthétisés ne s'accumulent pas sous forme libre mais sont immédiatement utilisés pour former des triacylglycérols.
Points clés
- La synthèse des acides gras se déroule dans le cytosol et nécessite de l'acétyl-CoA, du NADPH et de l'ATP.
- Les résidus acétyles sont transportés des mitochondries vers le cytosol sous forme de citrate ; l'ATP-citrate lyase libère l'acétyl-CoA.
- L'enzyme malique et la voie des pentoses phosphates fournissent le NADPH nécessaire aux réactions de réduction.
- La réaction régulatrice est la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA par l'acétyl-CoA carboxylase (une ligase dépendante de la biotine).
- L'acide gras synthase allonge la chaîne jusqu'à C16 en sept cycles, le produit étant le palmitate, libéré par la thioestérase.
- Le citrate active l'acétyl-CoA carboxylase et le palmitoyl-CoA l'inhibe en modifiant son état polymérique.
- L'insuline active l'enzyme par déphosphorylation et induit la synthèse des enzymes clés de la lipogenèse ; le glucagon l'inactive par phosphorylation.
- Les acides gras polyinsaturés comportant des doubles liaisons au-delà de C9 ne peuvent pas être synthétisés et sont essentiels.