Objetivos del uso de profármacos
La administración de un precursor inactivo en el organismo del paciente resuelve simultáneamente varios problemas farmacocinéticos críticos a los que se enfrentan los investigadores al desarrollar fármacos estándar.
Los objetivos principales de utilizar este enfoque son:
- Mejora de las propiedades farmacocinéticas de la sustancia farmacológica original. La modificación de la estructura química permite que la molécula sea más estable o, por el contrario, más soluble.
- Aumento de la absorción y la biodisponibilidad. Muchos metabolitos activos se absorben extremadamente mal por vía oral. Enmascarar los grupos funcionales problemáticos permite incrementar significativamente la proporción del fármaco que llega a la circulación sistémica.
- Garantizar la administración dirigida al lugar de acción. Los profármacos se utilizan para superar con éxito diversas barreras histogemáticas (por ejemplo, la barrera hematoencefálica), que normalmente bloquean el paso del compuesto activo.
Mecanismo de acción: del precursor a la forma activa
El principio fundamental de funcionamiento de cualquier profármaco es que, en el momento de su administración, carece de actividad farmacológica. El efecto terapéutico se desarrolla únicamente después de que la molécula experimenta modificaciones dentro del organismo.
El proceso de conversión del precursor inactivo en un compuesto activo (o metabolito activo) tiene lugar mediante el metabolismo natural. La activación se lleva a cabo más frecuentemente a través de las siguientes reacciones bioquímicas:
- Diversas variantes de hidrólisis en los tejidos y en el plasma sanguíneo.
- Transformación hepática durante el paso del fármaco por los sistemas enzimáticos del hígado.
Ejemplo n.º 1: Inhibidores de la ECA y el problema de la absorción
Un ejemplo clásico del uso del concepto de profármaco en cardiología es la creación del enalapril (Enalaprilum).
Desde el punto de vista químico, la molécula contiene un grupo carboxilo específico. El principal problema radica en que el metabolito activo por sí mismo —el enalaprilato— presenta unos índices de absorción sumamente bajos en el tracto gastrointestinal (se absorbe tan solo el 10% de la dosis administrada).
La solución consistió en crear un profármaco: el enalapril administrado por vía oral muestra una absorción del orden del 60%. Tras pasar al torrente sanguíneo, sufre una hidrólisis, como resultado de la cual se libera en el organismo el enalaprilato activo, que ejerce el efecto terapéutico.
Ejemplo n.º 2: Valaciclovir y transporte activo
En la terapia antiviral, el principio del profármaco se aplica de forma brillante con el ejemplo del valaciclovir.
Estructuralmente, este fármaco representa una combinación de la molécula de aciclovir a la que se ha unido un residuo del aminoácido valina. Este pequeño cambio modifica radicalmente el mecanismo de absorción del fármaco en el intestino.
A diferencia del aciclovir convencional, el valaciclovir es reconocido por el organismo como un péptido y se convierte en sustrato del transportador intestinal de oligopéptidos. Gracias a la incorporación de mecanismos de transporte activo, la biodisponibilidad del fármaco aumenta en más de un 30%. Posteriormente, la molécula experimenta una transformación hepática, donde se convierte en el compuesto antiviral activo.
Ejemplo n.º 3: Levodopa y superación de las barreras del SNC
La administración de fármacos en el sistema nervioso central es una de las tareas más complejas debido a la presencia de una densa barrera hematoencefálica (BHE).
En el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas, es necesario aumentar el nivel de dopamina (Dopaminum) en el cerebro. Sin embargo, el problema radica en que la propia dopamina es incapaz de atravesar la BHE.
La solución farmacológica consistió en el uso de la levodopa (Levodopa). Al ser un precursor inactivo, la levodopa atraviesa con éxito el torrente sanguíneo hacia los tejidos del sistema nervioso central. Una vez directamente en el cerebro, la molécula es expuesta a la acción de la enzima DOPA descarboxilasa. Como resultado de esta reacción, la levodopa se convierte en dopamina activa justo en el lugar donde se requiere su acción.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué ejemplos existen de profármacos activados por las isoenzimas del citocromo P450?
Ejemplos de profármacos que son activados por las isoenzimas del citocromo P450 son el clopidogrel, la ciclofosfamida y la loratadina.
- Clopidogrel: un fármaco antitrombótico que requiere activación metabólica con la participación de la isoenzima CYP2C19.
- Ciclofosfamida: un fármaco antitumoral que se hidroxila en el hígado para formar metabolitos activos.
- Loratadina: un fármaco antihistamínico de 2.ª generación que se metaboliza por la isoenzima CYP3A4 para formar la forma activa (desloratadina).
¿Qué enzimas del plasma sanguíneo llevan a cabo la hidrólisis de los profármacos?
La hidrólisis de los profármacos en el plasma sanguíneo es llevada a cabo predominantemente por enzimas no microsomales. Entre las principales enzimas que participan en este proceso se encuentran:
- Esterasas: hidrolizan ésteres (por ejemplo, convierten el profármaco etexilato de dabigatrán en el compuesto activo).
- Colinesterasa: enzima del plasma sanguíneo que participa en la rápida hidrólisis de ciertos fármacos, como la procaína (Novocainum).
- Amidasas: escinden enlaces amida.
- Fosfatasas: participan en la ruptura de enlaces fosfato.
Recordar los tres ejemplos clásicos de profármacos es fácil según el principio de sus ventajas: Enalapril: mejora los porcentajes (del 10% al 60%); Valaciclovir: utiliza la valina para el transporte; Levodopa: penetra en el cerebro (a través de la BHE).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué en la práctica clínica se prefiere recetar enalapril en lugar del enalaprilato ya preparado?
Esto se debe exclusivamente a la farmacocinética. El enalaprilato activo se absorbe en el tracto gastrointestinal en tan solo un 10%. El enalapril se absorbe en un 60%, tras lo cual se hidroliza por sí mismo en el organismo hasta convertirse en enalaprilato activo, asegurando la concentración necesaria.
¿Gracias a qué se absorbe el valaciclovir mejor que el aciclovir convencional?
En la estructura del valaciclovir está presente un residuo del aminoácido valina. Gracias a esto, la molécula es reconocida por el transportador de oligopéptidos y se absorbe mediante transporte activo, lo que incrementa la biodisponibilidad en más de un 30%.
¿De qué manera llega la dopamina al cerebro al tomar levodopa?
La dopamina por sí sola no atraviesa la barrera hematoencefálica. La levodopa actúa a modo de «caballo de Troya»: pasa libremente a los tejidos del SNC, donde bajo la acción de la enzima DOPA descarboxilasa se transforma en dopamina activa.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos y tipos de transformación hepática de las sustancias medicamentosas.
- El papel de la hidrólisis en la activación de ésteres y amidas.
- Funcionamiento de los transportadores de oligopéptidos en la mucosa intestinal.
- Características estructurales de la barrera hematoencefálica y formas de superarla.
- La enzima DOPA descarboxilasa: localización y función biológica.
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