Ruta del fármaco y efecto de primer paso
Cuando el paciente toma un medicamento por vía oral (per os), este se absorbe predominantemente en el intestino delgado (intestinum tenue). Sin embargo, desde allí la sangre venosa no pasa directamente a la circulación general. A través de la vena porta (vena portae), todas las sustancias recolectadas se dirigen al hígado (hepar). Es aquí donde se produce el efecto de primer paso a través del hígado.
Al ingresar a los hepatocitos, las moléculas se someten a la eliminación presistémica. El término «eliminación» engloba dos procesos que reducen la concentración de la sustancia activa:
- Biotransformación: transformación química e inactivación de las moléculas por parte de las enzimas microsomales hepáticas.
- Excreción biliar: eliminación física de la sustancia inalterada o sus metabolitos hacia la bilis (bilis), desde donde regresan a la luz intestinal (se excretan con las heces o participan en la circulación enterohepática).
La circulación sistémica es alcanzada únicamente por aquellas moléculas que han superado con éxito esta barrera. Solo una pequeña parte de los fármacos puede eludir la vena porta al absorberse por una vía alternativa: el sistema linfático.
Factores de pérdida del fármaco antes del hígado
El fármaco comienza a perder su fracción activa incluso antes de encontrarse con las enzimas hepáticas. La cantidad de sustancia que finalmente se absorbe en el torrente venoso está influenciada por los factores agresivos del tracto gastrointestinal:
- Destrucción en el estómago (gaster). El medio ácido (acción del ácido clorhídrico) y las enzimas proteolíticas (por ejemplo, la pepsina) son capaces de degradar la forma farmacéutica y la propia sustancia activa antes de que comience la absorción.
- Absorción incompleta. Característica de los compuestos polares hidrófilos, que penetran con dificultad a través de las membranas celulares.
- Metabolismo en la pared intestinal. Los enterocitos pueden alterar la estructura del fármaco. Un claro ejemplo es la Levodopa, que se convierte parcialmente en dopamina bajo la acción de la enzima dopa descarboxilasa ya dentro de la pared intestinal.
- Transporte activo (eflujo). La proteína transportadora glucoproteína P «expulsa» literalmente las moléculas del fármaco capturadas desde los enterocitos de regreso a la luz intestinal, impidiendo su paso a la sangre.
Biodisponibilidad y selección de la dosis
La biodisponibilidad se expresa en porcentaje e indica qué parte de la dosis inicial ha llegado a la circulación sistémica sin cambios. En farmacocinética, se acepta que existe una correlación directa entre la concentración de la sustancia en el torrente sistémico y su cantidad en los tejidos diana.
Tras la administración intravenosa, la biodisponibilidad se considera teóricamente del 100%, ya que se evitan todas las barreras tisulares. Tras la administración oral, este valor es casi siempre menor debido a la eliminación presistémica, por lo que en los manuales de referencia los datos se suelen proporcionar específicamente para la vía per os.
La importancia clínica del efecto de primer paso es enorme: los fármacos con un alto grado de eliminación hepática tienen una baja biodisponibilidad. Esto requiere un ajuste significativo de la dosis. Un ejemplo clásico es la nitroglicerina. Durante su paso por el hígado, se destruye más del 90% de esta sustancia. Para lograr el mismo efecto terapéutico, la dosis sublingual (bajo la lengua, evitando el hígado, sublinguim) es de solo 0,5 mg, mientras que la oral es de 6,4 mg.
Aspectos farmacéuticos: desde la liberación hasta los genéricos
La biodisponibilidad depende no solo de la fisiología, sino también de la integridad de la liberación del principio activo a partir del comprimido o cápsula. Incluso si dos medicamentos tienen exactamente el mismo principio activo, dosis, forma farmacéutica y vía de administración (es decir, son farmacéuticamente equivalentes), pueden comportarse de manera diferente en el organismo debido a diferencias en la tecnología de fabricación y en la composición de los excipientes.
Para que la copia de un medicamento original (genérico) sea reconocida como terapéuticamente equivalente, debe demostrar su bioequivalencia (bioaequivalentia). Esto significa que el genérico y el original proporcionan:
- Igual biodisponibilidad (una cantidad equivalente de sustancia llega a la circulación sanguínea);
- La misma velocidad para alcanzar la concentración máxima ($C_{max}$) en el plasma sanguíneo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Mediante qué mecanismos se absorben los compuestos polares hidrófilos a través de las membranas celulares del tracto gastrointestinal?
Los compuestos polares hidrófilos se absorben con dificultad desde el intestino debido a las uniones estrechas y los pequeños espacios intercelulares. Son posibles las siguientes vías:
- Filtración: paso a través de poros acuosos o espacios intercelulares bajo la acción de un gradiente de presión; para que se produzca la filtración, el tamaño de la molécula no debe superar el diámetro de los poros.
- Transporte específico: transferencia mediada por proteínas transportadoras en presencia de similitud química con los sustratos endógenos.
¿Mediante qué fórmula se calcula la biodisponibilidad absoluta de un fármaco?
La biodisponibilidad absoluta de un fármaco se calcula como la relación entre el área bajo la curva farmacocinética tras la administración oral y el área bajo la curva tras la administración intravenosa.
Fórmula de cálculo: $F = \frac{AUC_{oral}}{AUC_{i.v.}} \times 100\%$
donde:
- $F$ es la biodisponibilidad (expresada en porcentaje);
- $AUC_{oral}$ es el área bajo la curva «concentración-tiempo» tras la administración del fármaco por vía oral (per os);
- $AUC_{i.v.}$ es el área bajo la curva tras la administración intravenosa (iniectio intravenosa), donde la biodisponibilidad se asume como del 100%.
¿Qué vías de administración de fármacos permiten eludir el efecto de primer paso hepático?
Permiten eludir el efecto de primer paso hepático:
- La administración sublingual: esta vía evita el hígado.
- Las vías de administración parenterales: administración intravenosa, intramuscular y subcutánea; los métodos parenterales excluyen el tracto gastrointestinal.
- La vía linfática: una parte de las sustancias puede absorberse hacia la linfa, evitando la vena porta.
¿Qué enzimas específicas llevan a cabo la biotransformación de los fármacos en los hepatocitos?
La biotransformación de los fármacos en los hepatocitos es llevada a cabo por dos grupos de enzimas:
- Enzimas microsomales: se encuentran en las membranas del retículo endoplásmico liso. Incluyen el sistema del citocromo P450, que comprende el citocromo P450 y la flavina-citocromo P450 reductasa; el complejo suele incluir el citocromo b₅ y/o una proteína ferrosulfurada.
- Enzimas no microsomales: se localizan en el citosol o en las mitocondrias.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el efecto de primer paso?
Es un proceso de eliminación presistémica en el cual una parte significativa del fármaco absorbido en el intestino es destruido por las enzimas hepáticas antes de llegar a la circulación sistémica.
¿Por qué las dosis orales suelen ser mayores que las dosis para inyección?
Tras la administración oral, una parte del fármaco es destruida por el ácido gástrico, metabolizada en la pared intestinal e inactivada en el hígado. Para compensar estas pérdidas, la dosis debe aumentarse.
¿Qué significa que dos fármacos sean bioequivalentes?
Significa que tienen la misma biodisponibilidad y alcanzan la concentración máxima en sangre a la misma velocidad, lo que garantiza un efecto terapéutico comparable.
Qué más repasar sobre el tema
- Circulación enterohepática de los fármacos
- El papel de la glucoproteína P en farmacocinética
- Enzimas microsomales hepáticas y biotransformación
- Características de la absorción de compuestos hidrófilos
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