Anfotericina B

Mecanismo de acción (Farmacodinámica)

A diferencia de los azoles o alilaminas, que alteran la síntesis de esteroles, la anfotericina B actúa sobre una molécula ya formada. Su afinidad por el ergosterol de la membrana fúngica es 500 veces mayor que por el colesterol de las células humanas.

Al unirse al ergosterol, el fármaco ejerce un doble efecto lesivo:

1. Formación de poros (vía principal): se altera la integridad de la membrana y se produce la fuga del contenido intracelular.
2. Generación de radicales libres (vía adicional): los radicales tóxicos desestabilizan la membrana.

Dependiendo de la concentración del fármaco y de la sensibilidad del patógeno específico, el efecto puede ser tanto fungistático como fungicida.

Farmacocinética y formas de presentación

Para una acción sistémica, el fármaco se administra por vía intravenosa. La duración de la acción tras la infusión es de 4–6 horas. La excreción se realiza a través de los riñones. El período de semivida inicial ($t_{1/2}$) es de 24–48 horas; sin embargo, con el uso sistemático, el fármaco se acumula en los tejidos y el $t_{1/2}$ aumenta hasta 15 días. En infecciones causadas por Coccidioides, está indicada la administración intratecal.

Formas farmacéuticas:

• Polvo en viales de 50 000 UI para administración i.v. (disolvente incluido).
• Polvo para inhalación.
• Pomada de 15 g y 30 g (1 g contiene 30 000 UI).

Indicaciones y terapia combinada

El fármaco se utiliza en micosis sistémicas graves. Para aumentar la eficacia y reducir la toxicidad, se suele combinar con el antimetabolito flucitosina.

Mecanismo de sinergia: la anfotericina B daña la membrana plasmática del hongo, lo que facilita la captación de flucitosina hacia el interior de la célula. Esto aporta una serie de ventajas clínicas:

• Reducción de la dosis de anfotericina B (disminución de los efectos secundarios).
• Acortamiento de la duración total del curso.
• Prevención de la resistencia (esta se desarrolla rápidamente con la flucitosina sola).

Principales indicaciones para la combinación: meningoencefalitis y endocarditis criptocócicas, aspergilosis, candidiasis del SNC y de las vías urinarias.

Asimismo, los antibióticos poliénicos se utilizan para el tratamiento etiotrópico de la disbiosis (proliferación activa de hongos del género Candida) provocada por el uso de antibióticos de amplio espectro.

Efectos secundarios (por vía intravenosa)

La toxicidad de la anfotericina B estándar (desoxicolato) es alta. Las reacciones se dividen en inmediatas y tardías (orgánicas).

• Reacciones agudas («Tormenta de citocinas»): liberación de TNF-$\alpha$ e IL-1 por parte de las células inmunitarias. Se manifiesta con escalofríos, fiebre e hipotensión en las primeras horas de la infusión. Manejo: reducción de la velocidad de infusión, premedicación con AINE (paracetamol) o glucocorticoides (hidrocortisona).
• Nefrotoxicidad (efecto clave): la vasoconstricción de las arteriolas aferentes renales conduce a isquemia y daño en los túbulos proximales. Clínica: hipocalemia, hipomagnesemia, acidosis, cilindruria. Requiere terapia de reemplazo con potasio y magnesio.
• Hematotoxicidad: trombocitopenia y anemia. La anemia está relacionada con la disminución en la síntesis de eritropoyetina por los riñones dañados (se trata con eritropoyetina recombinante).
• Neurotoxicidad: cefalea, temblor, convulsiones, polineuropatía, paresias, alteraciones visuales (diplopía).
• Otros: dispepsia, reacciones locales (tromboflebitis), alergia.

Formas lipídicas: estrategia de reducción de la toxicidad

Para proteger los tejidos normales (especialmente los túbulos proximales de la nefrona), el principio activo se encapsula en transportadores lipídicos: los liposomas. La liberación del fármaco ocurre únicamente tras el contacto directo con la célula fúngica.

Representantes: anfotericina B liposomal (Ambisome), complejo lipídico (Abelcet), dispersión coloidal (Amphocil).

Su eficacia clínica es idéntica a la del fármaco estándar, pero su toxicidad es significativamente menor. El principal inconveniente es su elevado coste. Indicaciones: micosis sistémicas graves en pacientes con insuficiencia renal.

Ejemplos de recetas médicas

Dependiendo de la localización del proceso, el fármaco se administra por vía sistémica, inhalatoria o tópica.

Infusión intravenosa: Rp.: Amphotericini B 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Infusión intravenosa a razón de 250 UI/kg de peso corporal (administrar en días alternos), previa disolución en el disolvente suministrado.

Inhalatoria: Rp.: Pulv. Amphotericini B pro inhalationibus 50 000 ED D.t.d. N. 10 S. Disolver el contenido del frasco en 10 ml de agua para preparaciones inyectables. Aplicar por vía inhalatoria de 5 a 10 ml de la solución (contiene 5 000 UI en 1 ml).

Uso externo (ungüento): Rp.: Ung. Amphotericini B 30,0 D.S. Aplicar en una capa fina sobre las zonas de piel afectada.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismo de acción de la flucitosina: activación intracelular a 5-fluorouracilo y bloqueo de la timidilato sintasa.
• Azoles (fluconazol, voriconazol): inhibición de la 14-demetilasa y dependencia del citocromo P-450.
• Alilaminas (terbinafina): bloqueo de la escualeno epoxidasa en las etapas iniciales de la síntesis de esteroles.
• Patogenia de la disbiosis durante la antibioterapia y principios de su corrección.
• Característica comparativa de los antibióticos poliénicos (anfotericina B, nistatina, natamicina).

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