Efecto sobre los canales iónicos
El mecanismo más importante para prevenir las convulsiones es la estabilización de las membranas neuronales mediante el bloqueo de canales iónicos dependientes de voltaje.
Bloqueo de canales de sodio Los fármacos actúan sobre la membrana presináptica, previniendo la propagación de la excitación patológica y suprimiendo la generación de descargas de alta frecuencia. A este grupo pertenecen la fenitoína, la carbamazepina, la lamotrigina y, parcialmente, el ácido valproico.
Modulación de los canales de calcio Las sustancias medicamentosas pueden actuar tanto a nivel presináptico como postsináptico:
- Canales de tipo T se localizan a nivel postsináptico (especialmente en las neuronas talámicas, lo cual es crítico para el desarrollo de las ausencias). Son bloqueados específicamente por la etosuximida y el ácido valproico.
- Canales de alto voltaje se encuentran en la membrana presináptica. Su bloqueo reduce la entrada de iones de calcio al interior de la terminación y disminuye la liberación del mediador excitador: el glutamato. El fármaco clave con este mecanismo es la gabapentina, que se une a la subunidad $\alpha_2\delta$ específica del canal.
Interferencia en la transmisión neurotransmisora
La segunda estrategia global es la modificación del equilibrio entre los sistemas inhibitorios y excitatorios del sistema nervioso central.
Potenciación de la transmisión GABAérgica El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el principal mediador inhibitorio. Su actividad se puede incrementar farmacológicamente de tres formas:
- Acción directa sobre los receptores: la modulación alostérica de los receptores GABA en la membrana postsináptica aumenta el flujo de iones cloruro hacia el interior celular, provocando hiperpolarización. Así actúan las benzodiacepinas y el fenobarbital.
- Bloqueo de la recaptación: la inhibición de los transportadores de GABA incrementa la concentración del mediador en la hendidura sináptica (tiagabina).
- Inhibición del metabolismo: el bloqueo irreversible de la enzima GABA transaminasa (GABA-T) en las células gliales previene la destrucción del mediador inhibitorio (vigabatrina).
Supresión de la transmisión glutamatérgica Los fármacos pueden reducir directamente la actividad del sistema excitatorio. Por ejemplo, el felbamato actúa como antagonista de los receptores NMDA postsinápticos, bloqueando la acción del glutamato y la glicina.
Elección del fármaco según el tipo de crisis
La aplicación clínica de los fármacos antiepilépticos depende estrictamente de la forma de epilepsia:
- Crisis convulsivas mayores (tónico-clónicas generalizadas): se emplean fármacos de primera línea (carbamazepina, ácido valproico, fenitoína, lamotrigina), barbitúricos (fenobarbital, benzobarbital, primidona), así como topiramato y vigabatrina.
- Crisis menores (ausencias): el fármaco de elección específico es la etosuximida. También son eficaces los fármacos de amplio espectro (ácido valproico, lamotrigina) y el clonazepam.
- Epilepsia mioclónica: ácido valproico, clonazepam, lamotrigina.
- Convulsiones parciales (focales): se utilizan fármacos de amplio espectro coincidentes con la terapia de las crisis mayores, además de fármacos adicionales (gabapentina, topiramato, vigabatrina, clonazepam).
- Estado epiléptico: requiere tratamiento de urgencia. Los fármacos de primera línea son las benzodiacepinas intravenosas (diazepam, lorazepam, clonazepam). Como alternativa o complemento se utilizan fenobarbital y fenitoína.
Características de la fenitoína
La fenitoína (denominación internacional, también conocida como difenilhidantoína) es un derivado de la hidantoína. Históricamente es el primer anticonvulsivo introducido en la práctica clínica en 1938.
Su característica farmacodinámica clave radica en el principio de dependencia de la frecuencia de excitación (use-dependent). El fármaco se une a los canales de sodio exclusivamente en su estado inactivado y ralentiza su reactivación. El grado de unión depende directamente de la frecuencia de apertura de los canales. Esto significa que cuanto más hiperactiva sea la neurona (dentro del foco epiléptico), con más fuerza actúa la fenitoína sobre ella. Precisamente esta acción selectiva sobre las descargas patológicas permite al fármaco suprimir las convulsiones sin depresión general del SNC ni efecto hipnótico.
Además de su acción antiepiléptica (prevención de crisis parciales y mayores, tratamiento del estado epiléptico), la fenitoína posee propiedades antiarrítmicas, especialmente en la intoxicación por glucósidos cardíacos, y un efecto analgésico que ha encontrado aplicación en el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué efectos secundarios son característicos de la fenitoína?
La fenitoína se caracteriza por un amplio espectro de efectos secundarios que afectan a diversos sistemas del organismo.
- Neurotoxicidad — mareo, excitación, temblor, nistagmo, ataxia, diplopía.
- Manifestaciones cutáneas y del tejido conjuntivo — gingivitis hiperplásica (hiperplasia gingival) y hirsutismo.
- Alteraciones metabólicas — deficiencia de folatos con desarrollo de anemia megaloblástica y alteración del metabolismo de la vitamina D (osteomalacia).
- Tracto gastrointestinal — náuseas y vómitos.
- Otros efectos — reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad y acción teratógena (síndrome hidantoínico fetal).
¿Qué fármacos antiepilépticos suprimen la transmisión glutamatérgica?
La transmisión glutamatérgica es suprimida por varios fármacos antiepilépticos con diferentes mecanismos de acción.
- Felbamato — actúa como antagonista de los receptores NMDA en la membrana postsináptica, bloqueando la acción del glutamato y la glicina.
- Topiramato — bloquea los receptores de aminoácidos excitadores (receptores de glutamato del subtipo kainato).
- Gabapentina — reduce la entrada de iones de calcio en la terminación presináptica, lo que disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores, en particular el glutamato.
¿Qué fármacos antiepilépticos tienen acción teratógena?
Presentan acción teratógena, lo que representa un peligro durante el embarazo, los siguientes fármacos antiepilépticos:
- Fenitoína (Phenytoinum) — causa el síndrome hidantoínico fetal, que representa un riesgo de malformaciones en el feto si se toma durante el embarazo.
- Carbamazepina — conlleva riesgo de acción teratógena, por lo que durante el embarazo se prescribe únicamente por razones vitales.
¿Qué fármacos antiepilépticos son inductores de las enzimas microsomales hepáticas?
Son inductores de las enzimas microsomales hepáticas los siguientes fármacos antiepilépticos:
- Fenitoína (Phenytoinum) — inductor potente que acelera el metabolismo y reduce la concentración de otros fármacos.
- Carbamazepina — induce las enzimas hepáticas, reduciendo la concentración de otros fármacos, y también causa el fenómeno de autoinducción, acelerando su propio metabolismo.
- Barbitúricos (por ejemplo, el fenobarbital) — provocan la inducción enzimática, lo que conduce a una disminución de la concentración de otros fármacos en sangre.
Para memorizar el mecanismo único del ácido valproico: posee una acción «mixta» y actúa sobre tres dianas a la vez: bloquea los canales de sodio, bloquea los canales de calcio de tipo T y aumenta los niveles de GABA.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la fenitoína no causa somnolencia marcada durante el tratamiento?
La fenitoína posee la propiedad de dependencia de la frecuencia de excitación (use-dependent). Bloquea selectivamente solo aquellos canales de sodio que operan en modo hiperactivo (en el foco de la epilepsia), sin afectar a las neuronas que funcionan normalmente, por lo que no ejerce efecto sedante.
¿Qué fármaco es específico para el tratamiento de las ausencias?
El fármaco de elección para la prevención de las crisis menores (ausencias) es la etosuximida. Actúa mediante el bloqueo de los canales de calcio postsinápticos de tipo T.
¿En qué consiste el mecanismo de acción de la gabapentina?
La gabapentina bloquea los canales de calcio de alto voltaje de la membrana presináptica al unirse a su subunidad alfa-2-delta. Esto conduce a una reducción de la entrada de iones de calcio y a una disminución de la liberación de glutamato en la hendidura sináptica.
¿De qué manera la tiagabina y la vigabatrina afectan a la transmisión inhibitoria?
La tiagabina inhibe la recaptación de GABA de la hendidura sináptica, mientras que la vigabatrina bloquea irreversiblemente la enzima GABA transaminasa en la glía, impidiendo la destrucción de este mediador inhibitorio.
Qué más repasar sobre el tema
- Farmacodinámica detallada de las benzodiacepinas en el estado epiléptico
- Comparación de fármacos bloqueantes de los canales de sodio (fenitoína, carbamazepina, lamotrigina)
- Diferencia morfológica entre los canales de calcio tipo T y los de alto umbral de voltaje
- Uso de la fenitoína en cardiología (acción antiarrítmica)
- Efectos farmacológicos del bloqueo de los receptores NMDA por el felbamato
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