Principios fundamentales de la degradación de purinas
El catabolismo de los nucleótidos de purina es un proceso de múltiples etapas que globalmente se puede dividir en tres tipos de reacciones bioquímicas:
- Hidrólisis: eliminación del fosfato inorgánico del nucleótido original.
- Desaminación: eliminación del grupo amino con liberación de amoníaco libre.
- Oxidación: introducción de oxígeno en la molécula.
Curiosamente, las vías de utilización de los nucleótidos de adenililo (AMP) y guanililo (GMP) comienzan de manera diferente, pero finalmente convergen en un punto común: en la etapa de formación de xantina.
Vía metabólica de degradación del AMP
La degradación de los nucleótidos de adenililo incluye varios pasos secuenciales que conducen a la formación de hipoxantina:
- Primero, el residuo de fosfato se elimina hidrolíticamente del AMP. Esta reacción de desfosforilación es catalizada por la enzima nucleotidasa (5'-nucleotidasa). Como resultado, se forma un nucleósido: la adenosina.
- A continuación, entra en acción la adenosina desaminasa. Esta realiza la desaminación de la adenosina, escindiendo una molécula de amoníaco. El producto de esta reacción es la inosina.
- En la tercera etapa se produce la ruptura del enlace N-glicosídico. La enzima purina nucleósido fosforilasa lleva a cabo la escisión fosforolítica de la inosina con la participación de ácido fosfórico. La ribosa se elimina en forma de ribosa-1-fosfato, y del nucleósido solo queda la base nitrogenada: la hipoxantina.
Vía metabólica de degradación del GMP
El catabolismo de los nucleótidos de guanililo es muy similar a la degradación del AMP, pero tiene un orden de reacciones diferente y enzimas específicas:
- Al igual que con el AMP, el proceso comienza con la acción de la nucleotidasa, que elimina hidrolíticamente el fosfato inorgánico del GMP, convirtiéndolo en guanosina.
- Luego actúa la purina nucleósido fosforilasa. Esta escinde el componente hidrocarbonado (la ribosa en forma de ribosa-1-fosfato), liberando la base nitrogenada libre: la guanina.
- En la etapa final de esta rama, la enzima guanasa desamina la guanina a xantina, la molécula en la que convergen ambas vías de degradación.
Etapa común de oxidación
Una vez formadas la hipoxantina (a partir del AMP) y la xantina (a partir del GMP), comienza la etapa de oxidación. El principal protagonista aquí es la enzima xantino oxidasa, perteneciente a la clase de las oxidorreductasas.
Esta enzima cataliza secuencialmente dos reacciones:
- Oxidación de la hipoxantina a xantina.
- Oxidación de la xantina a ácido úrico (se produce la introducción de un grupo hidroxilo en la posición C8 del anillo de purina).
Ambas reacciones transcurren con la participación obligatoria de oxígeno molecular y agua. Un producto secundario, pero extremadamente importante, de estos procesos oxidativos es el peróxido de hidrógeno.
Enzimopatías e inmunodeficiencias
Los defectos genéticos de las enzimas implicadas en la degradación de purinas provocan patologías graves del sistema inmunitario:
- Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA): Causa inmunodeficiencia combinada grave (IDCG / SCID). En esta patología se ven afectados tanto los linfocitos T como los linfocitos B. El mecanismo está relacionado con la acumulación de desoxiadenosina, que se convierte en dATP. El exceso de dATP inhibe la ribonucleótido reductasa, lo que bloquea por completo la síntesis de ADN y provoca la muerte masiva de linfocitos.
- Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa (PNP): Se manifiesta como una inmunodeficiencia con afectación predominante de los linfocitos T (la función de las células B suele estar conservada). La base de la enfermedad es la acumulación de dGTP, que posee una marcada acción tóxica sobre las células T.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cofactores y grupos prostéticos son necesarios para el funcionamiento de la xantino oxidasa?
Para el funcionamiento de la xantino oxidasa se necesitan varios cofactores y grupos prostéticos. Estos incluyen:
- FAD: un derivado de la vitamina B2;
- Molibdeno (Mo): un metal que forma parte de la enzima;
- Clústeres de hierro-azufre (Fe-S).
Esta enzima es una deshidrogenasa aeróbica. Cataliza dos reacciones de oxidación secuenciales e irreversibles de la hipoxantina y la xantina, transfiriendo electrones al oxígeno con la formación de peróxido de hidrógeno.
¿Qué patología se desarrolla debido a la acumulación excesiva de ácido úrico en el organismo y cuáles son sus causas?
Debido a la acumulación excesiva de ácido úrico (hiperuricemia) se desarrolla la gota (Gout).
Las causas del desarrollo de la enfermedad son:
- Aumento de la síntesis determinado genéticamente o degradación intensificada de las bases de purina (incluyendo defectos de la PRPP sintetasa y disminución de la actividad de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase).
- Disminución de la excreción de ácido úrico por la orina.
- Consumo excesivo de carne y alimentos ricos en purinas.
- Metabolismo intensificado de ácidos nucleicos en la mieloleucemia, la psoriasis, las hemoglobinopatías (gota secundaria).
- Factores iatrogénicos (terapia con citostáticos, diuréticos) e insuficiencia renal crónica.
¿Qué fármacos inhiben la xantino oxidasa y para qué se utilizan?
Los inhibidores de la xantino oxidasa mencionados en las fuentes son el alopurinol y el febuxostat.
El alopurinol se utiliza en la gota: para el tratamiento de la gota y la prevención de sus ataques como terapia base; no se utiliza para el alivio directo del dolor durante un ataque agudo. Con una función renal normal, el alopurinol se recomienda como terapia de primera línea.
Asimismo, el alopurinol se utiliza en pacientes con tuberculosis en el contexto de quimioterapia cuando se desarrolla hiperuricemia.
Mecanismo de acción del alopurinol: es un análogo estructural de la hipoxantina; la xantino oxidasa lo oxida a oxipurinol, que se une firmemente al centro activo de la enzima. Como resultado, disminuye la formación de ácido úrico y el catabolismo de las purinas se detiene en la etapa de hipoxantina, la cual es más soluble que el ácido úrico.
Durante la administración de dosis estables de inhibidores de la xantino oxidasa (alopurinol y febuxostat), se requiere la monitorización de los niveles séricos de ácido úrico.
Para recordar las enzimas de la vía de degradación del AMP, utilice la mnemotecnia NAP: Nucleotidasa - Adenosina desaminasa - Purina nucleósido fosforilasa.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué enzima cataliza la formación de ácido úrico?
La formación de ácido úrico es catalizada por la enzima xantino oxidasa. Oxida secuencialmente la hipoxantina a xantina y, posteriormente, la xantina a ácido úrico.
¿En qué consiste la función de la purinonucleósido fosforilasa?
Esta cataliza la escisión fosforolítica de los nucleósidos (inosina y guanosina). Al mismo tiempo, se escinde la ribosa en forma de ribosa-1-fosfato y se libera la base nitrogenada libre.
¿Por qué la deficiencia de adenosina desaminasa conduce a la muerte de los linfocitos?
Debido a la ausencia de la enzima, se acumula desoxiadenosina, que se convierte en dATP. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucleótido reductasa, deteniendo la síntesis de ADN en las células.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de desarrollo de la hiperuricemia
- Patogenia de la gota y depósito de uratos
- Estructura de los nucleótidos de purina AMP y GMP
- Regulación de la actividad de la xantino oxidasa
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