Metabolismo normal del ácido úrico
En el ser humano, el ácido úrico es el producto final de la degradación de las bases púricas. Los principales procesos de su formación tienen lugar en los tejidos del hígado y del intestino. En un organismo sano, la concentración de este metabolito en el suero sanguíneo se mantiene en un rango estricto de 0,15–0,47 mmol/l. La excreción del exceso se realiza predominantemente a través de los riñones (la orina de 24 horas contiene de 400 a 600 mg/dl), así como en pequeñas cantidades a través del tracto gastrointestinal.
La síntesis bioquímica del ácido úrico se completa en dos etapas. Ambos pasos son catalizados por la enzima xantinooxidasa:
- Oxidación de la hipoxantina con la formación de xantina y peróxido de hidrógeno.
- Oxidación posterior de la xantina directamente a ácido úrico (también con liberación de $H_2O_2$).
Patogenia de la artritis gotosa
Si la concentración de ácido úrico supera el umbral de 0,42 mmol/l, se diagnostica hiperuricemia. Esta puede surgir debido a una ingesta excesiva de purinas con la dieta cárnica, así como a fallos en los mecanismos de su síntesis endógena o excreción renal.
El principal problema del ácido úrico es su pésima solubilidad. Al superar el umbral de solubilidad, comienza a cristalizarse en forma de uratos de sodio. Estos cristales se depositan en el líquido sinovial de los cartílagos articulares, el aparato ligamentoso y los tejidos blandos, formando nudos de gota específicos: los tofos.
El mecanismo de desarrollo del complejo sintomático agudo es el siguiente:
- Los cristales de uratos son reconocidos por el sistema inmunitario y fagocitados por los neutrófilos.
- Los cristales afilados dañan las membranas de los lisosomas dentro de las células.
- Se produce una liberación masiva de enzimas lisosomales en los tejidos.
- Se desarrolla una inflamación aguda acompañada de dolor intenso, edema pronunciado, enrojecimiento local y aumento de temperatura.
Paralelamente, el exceso de uratos a menudo conduce a la formación de cálculos en los renales (urolitiasis).
Causas genéticas de la patología
Los datos epidemiológicos muestran que la gota afecta del 0,3% al 1,7% de la población. A su vez, en los hombres el pool sérico de uratos es inicialmente dos veces mayor, por lo que se enfrentan a la enfermedad 20 veces más a menudo que las mujeres. Los factores genéticos desempeñan un papel sustancial en el desarrollo de la hiperuricemia primaria:
- Anomalías de la PRPP sintetasa. Las mutaciones pueden provocar la hiperactivación de esta enzima o la pérdida de su sensibilidad a la inhibición por los productos finales de la síntesis de purinas. Como resultado, las purinas se producen sin control.
- Disminución de la actividad de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. La pérdida parcial de la función de esta enzima altera los mecanismos de reutilización (reciclaje) de las bases púricas, enviando su exceso a las vías del catabolismo.
Principios bioquímicos del tratamiento
Las medidas terapéuticas en la gota están dirigidas a reducir la carga de purinas y bloquear la síntesis de uratos:
- Dietoterapia: restricción estricta de alimentos ricos en purinas (carne, vísceras, chocolate, café). Se indica la ingesta abundante de líquidos alcalinos para desplazar el pH y mejorar la solubilidad de las sales.
- Inhibición farmacológica: el estándar de oro es la prescripción de alopurinol.
Mecanismo de acción del alopurinol: El alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina. Actúa como un inhibidor competitivo y «suicida» de la xantinooxidasa. La enzima percibe el fármaco como un sustrato y lo oxida a oxipurinol. El oxipurinol formado se une de manera firme e irreversible al centro activo de la enzima, bloqueando su trabajo. Como resultado, el catabolismo de las purinas se detiene en la etapa de hipoxantina y xantina. Estas sustancias se disuelven en los líquidos biológicos del organismo 10 veces mejor que el ácido úrico y se eliminan fácilmente por los riñones sin formar cristales.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cómo se llama la enfermedad genética grave asociada a la ausencia completa de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa?
Una enfermedad genética grave asociada a la ausencia completa de la actividad de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) se denomina síndrome de Lesch-Nyhan.
Esta patología constituye una forma grave de hiperuricemia ligada al cromosoma X. Debido a la ausencia de la enzima, se altera la vía de reutilización de las purinas, lo que conduce a las siguientes consecuencias:
- PRPP — se acumula en la célula y activa la síntesis de purinas de novo.
- Hipoxantina y guanina — no pueden ser reutilizadas y son oxidadas por la xantinooxidasa a ácido úrico.
La enfermedad se acompaña de neurotoxicidad, desarrollo de gota y aparición de cristales de ácido úrico en la orina (manchas rosadas en los pañales).
Preguntas de clases y exámenes
Los hombres se enferman 20 veces más a menudo que las mujeres
Esto se debe a que en los hombres el fondo sérico fisiológico de uratos es dos veces mayor que en las mujeres, por lo que el umbral de cristalización se alcanza más rápidamente.
¿Cómo provocan los cristales de ácido úrico dolor en la articulación?
Los uratos precipitados son fagocitados por los neutrófilos. Los cristales dañan mecánicamente los lisosomas dentro de las células, lo que provoca la liberación masiva de enzimas en el líquido sinovial y el desencadenamiento de un proceso inflamatorio agudo.
¿Gracias a qué previene el alopurinol la formación de tofos?
El fármaco bloquea la enzima xantinooxidasa, deteniendo la descomposición de las purinas en la etapa de hipoxantina. La hipoxantina es soluble en los líquidos corporales 10 veces mejor que el ácido úrico y se excreta de forma segura con la orina.
Qué más repasar sobre el tema
- Fórmulas estructurales de la hipoxantina, la xantina y el ácido úrico
- Reacciones de síntesis del PRPP y regulación del metabolismo de las purinas
- Vías de reutilización («rescate») de las bases púricas
- Mecanismos bioquímicos de la fagocitosis de uratos por los neutrófilos
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