Patogenia general: cómo las purinas destruyen la inmunidad
En condiciones normales, los nucleósidos de purina se degradan gradualmente hasta productos finales, en particular bases nitrogenadas y ácido úrico. En caso de deficiencia genética de las enzimas catabólicas específicas, este proceso se ralentiza drásticamente.
La cascada de alteraciones bioquímicas se desarrolla de la siguiente manera:
- Debido al bloqueo de las vías de reutilización, una enorme cantidad de ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos comienza a acumularse en las células.
- En los tejidos con alta actividad mitótica (entre los que se encuentran los linfocitos), la concentración de dATP y dGTP alcanza valores críticos.
- El exceso de estas sustancias actúa como un potente inhibidor alostérico de la enzima ribonucleótido reductasa (RNR).
- En condiciones normales, la RNR cataliza la conversión de ribonucleósido difosfatos (NDF) en sus derivados desoxi (dNDF) utilizando tiorredoxina reducida. Cuando la enzima está bloqueada, se detiene la síntesis del resto de los dNDF.
- Surge un déficit agudo de sustratos estructurales para la replicación del ADN. La célula pierde su capacidad de división, lo que afecta de forma más perjudicial a la población de linfocitos.
Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
La base de esta enfermedad es la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa (ADA). Esta enzima cataliza reacciones esenciales de desaminación:
- La adenosina, con la participación de agua, se convierte en inosina con liberación de amoníaco.
- La desoxiadenosina se transforma de manera similar en desoxiinosina.
Cuando la ADA no funciona, la desoxiadenosina no se degrada, sino que es fosforilada por quinasas intracelulares hasta dATP (desoxiadenosina trifosfato). Al acumularse en concentraciones gigantescas, el dATP se une a la ribonucleótido reductasa y desactiva por completo la síntesis de todos los demás desoxirribonucleótidos (dNTP).
Como resultado, se ven afectadas la proliferación y la maduración de dos líneas del sistema inmunitario a la vez: los linfocitos T y los linfocitos B. Se desarrolla una profunda inmunodeficiencia celular y humoral. Sin un tratamiento oportuno, los niños nacidos con esta patología fallecen rápidamente a causa de infecciones recurrentes.
Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa
La segunda variante de inmunodeficiencia de naturaleza nucleotídica está relacionada con un defecto en la enzima purina nucleósido fosforilasa.
En este caso, el responsable bioquímico de la patología es el exceso de dGTP (desoxiguanosina trifosfato), que se acumula en las células progenitoras. Al igual que en la IDCG, el dGTP bloquea la ribonucleótido reductasa, lo que frena la producción de desoxirribonucleótidos de pirimidina.
Características de esta enfermedad:
- A diferencia de la acumulación de dATP, el efecto inhibidor del dGTP es significativamente más débil.
- El proceso patológico detiene la maduración principalmente de los linfocitos T, por lo que en los pacientes se ve afectada en primer lugar la inmunidad celular.
- El cuadro clínico se caracteriza por infecciones frecuentes y prolongadas que se vuelven crónicas.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué reacción química cataliza normalmente la purina nucleósido fosforilasa?
En condiciones normales, la purina nucleósido fosforilasa cataliza la escisión fosforolítica de los nucleósidos, convirtiéndolos en bases nitrogenadas. La reacción consiste en la fosforólisis del enlace N-glucosídico, en la cual se escinde ribosa-1-fosfato y se libera la base.
Transformaciones catalizadas específicas:
- Inosina: se escinde a hipoxantina.
- Desoxiinosina: también se convierte en hipoxantina.
- Guanosina: se convierte en guanina.
¿Mediante qué quinasas específicas se fosforila la desoxiadenosina no degradada hasta dATP?
En las fuentes citadas se menciona específicamente solo la desoxicitidina quinasa: posee una amplia especificidad de sustrato y fosforila no solo la desoxicitidina, sino también la desoxiguanosina y la desoxiadenosina.
Asimismo, las fuentes indican que el exceso de desoxiadenosina es fosforilado por quinasas hasta dATP, pero no se nombran otras quinasas específicas para esta conversión.
La IDCG (déficit de ADA) afecta a todos —linfocitos T y B—, mientras que el déficit de PNP afecta únicamente a los linfocitos T.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se ven afectados específicamente los linfocitos en estos defectos bioquímicos?
Los linfocitos pertenecen al grupo de células de división rápida. Para su multiplicación y maduración es necesaria la síntesis constante de ADN, la cual se detiene por completo ante el déficit de desoxirribonucleótidos.
¿Qué enzima se inhibe durante la acumulación de dATP y dGTP?
Se bloquea alostéricamente la ribonucleótido reductasa (RNR), la enzima clave que convierte los NDF en dNDF.
¿Qué se acumula en la deficiencia de adenosina desaminasa?
El exceso de desoxiadenosina no degradada es fosforilado por quinasas, lo que provoca una acumulación intracelular crítica de dATP.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de la reacción de la ribonucleótido reductasa con la participación de tiorredoxina reducida
- Esquemas de fosforilación de la desoxiadenosina por quinasas celulares
- Regulación alostérica de la ribonucleótido reductasa por diferentes nucleótidos
- Etapas finales del catabolismo de purinas y formación de ácido úrico
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