Principio general de acción
La acción de los fármacos se basa en el uso de estructuras químicas similares a los monosacáridos, purinas y pirimidinas, pero con modificaciones en el anillo heterocíclico o en el componente de carbohidratos. Al entrar en la célula, estos compuestos ejercen un efecto tóxico a través de dos vías principales:
- Inhibición de enzimas que son necesarias para la síntesis de nucleótidos o ácidos nucleicos.
- Incorporación en la estructura del ADN o ARN como pseudosustratos. Esto altera el correcto apareamiento complementario de las bases nitrogenadas y detiene el proceso de elongación de la cadena polinucleotídica.
Bloqueo de la síntesis de dTMP: timidilato sintasa y dihidrofolato reductasa
La síntesis de desoxitimidina monofosfato (dTMP) a partir de desoxituridina monofosfato (dUMP) es un paso crítico para la duplicación del ADN antes de la división celular. Esta reacción es catalizada por la enzima timidilato sintasa, y el donante del grupo metilo es un derivado del ácido fólico: el $N^5,N^{10}$-metilentetrahidrofolato.
Durante el proceso de la reacción, el tetrahidrofolato se oxida a dihidrofolato. Para que el ciclo no se detenga, el dihidrofolato debe reducirse nuevamente mediante la acción de la enzima dihidrofolato reductasa.
Los agentes quimioterápicos más importantes se dirigen precisamente a estas dos enzimas:
- 5-Fluorouracilo bloquea selectivamente la timidilato sintasa.
- Metotrexato suprime la actividad de la dihidrofolato reductasa, agotando las reservas de folatos activos en la célula.
Mecanismos de acción de los principales fármacos
| Fármaco | Diana / Proceso bloqueado | Ámbito de aplicación |
|---|---|---|
| 5-Fluorouracilo | Inhibe la timidilato sintasa al convertirse en 5-F-dUMP (inhibidor suicida). Detiene la formación de dTMP. | Tumores sólidos (estómago, pulmón, mama). |
| Metotrexato | Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa. Altera la síntesis de purinas y la conversión de dUMP en dTMP debido al déficit de folatos. | Quimioterapia tumoral. |
| Aciclovir | Análogo de la guanina. En forma de trifosfato se incorpora al ADN viral y detiene su síntesis. | Infecciones causadas por virus del herpes. |
| Zidovudina (AZT) | En forma de AZT-trifosfato bloquea la replicación del virus de la inmunodeficiencia. | Tratamiento de la infección por VIH / SIDA. |
Inhibición suicida por 5-fluorouracilo
En el organismo, el 5-fluorouracilo (5-F-U) se metaboliza convirtiéndose en su forma activa: el 5-fluorodesoxituridina monofosfato (5-F-dUMP). Este metabolito se une al centro activo de la timidilato sintasa y a su cofactor, intentando participar en la reacción normal de transferencia del grupo metilo.
Sin embargo, a diferencia del hidrógeno en el sustrato normal, el átomo de flúor está firmemente unido al anillo de carbono y no puede desprenderse. Como resultado, se forma un complejo covalente irreversible y la enzima queda bloqueada permanentemente mediante un mecanismo de "suicidio" (inhibición suicida). Esto conduce a la llamada "muerte por privación de timidina" de las células cancerosas, que pierden la capacidad de sintetizar ADN.
Análogos de aminoácidos: Azaserina
Ciertos antibióticos también interfieren en la síntesis de nucleótidos. Por ejemplo, la azaserina es un análogo estructural del aminoácido glutamina. Actúa como un inhibidor competitivo de las enzimas para las cuales la glutamina sirve como fuente de nitrógeno.
Durante la síntesis del anillo de purina de novo, la glutamina dona átomos de nitrógeno en las posiciones N3 y N9, y también participa en la formación del grupo amino de la GMP. La azaserina bloquea estas etapas al suprimir la actividad de las enzimas correspondientes (PRPP glutamina amidotransferasa, FGAM sintetasa y GMP sintetasa).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzima realiza la fosforilación inicial del aciclovir en la célula infectada?
La fosforilación inicial del aciclovir en la célula infectada es llevada a cabo por la timidina quinasa viral. Esta enzima cataliza la conversión del fármaco en aciclovir monofosfato. Esta reacción de activación primaria ocurre exclusivamente dentro de las células infectadas, lo que garantiza una alta selectividad y seguridad para las células sanas del organismo huésped. Posteriormente, entran en juego las quinasas celulares, que completan la cascada de fosforilación hasta la formación de la forma activa final: el aciclovir trifosfato.
¿Cuáles son los principales efectos secundarios de la terapia con metotrexato?
Durante la terapia con metotrexato, las fuentes confirman las siguientes reacciones adversas: daño hepático inducido por fármacos, incluyendo hepatotoxicidad y elevación de las transaminasas séricas; citopenias; ulceración de la mucosa oral. Para la prevención de reacciones adversas, incluido el daño hepático inducido por fármacos, se recomienda la administración de ácido fólico a los pacientes que reciben metotrexato.
¿Qué reacciones específicas de la síntesis del anillo de purina se alteran en el déficit de folatos causado por el metotrexato?
En el déficit de folatos causado por el metotrexato, se alteran las reacciones de incorporación de átomos de carbono en la estructura del anillo de purina durante el proceso de síntesis de nucleótidos de purina. Como consecuencia del bloqueo en la formación de las formas coenzimáticas, se alteran las siguientes etapas:
- Incorporación del átomo de carbono en la posición 8 del anillo de purina: una reacción que requiere la participación del $N^5,N^{10}$-metenil-$H_4$-folato.
- Incorporación del átomo de carbono en la posición 2 del anillo de purina: una reacción que requiere $N^{10}$-formil-$H_4$-folato.
Esto conduce al bloqueo de la formación del precursor de las purinas, el IMP, y a la disminución de la síntesis de AMP y GMP.
Recordar las dianas de los fármacos: el 5-Fluorouracilo actúa sobre la Timidilato Sintasa (FUT), y el Metotrexato sobre la DihidroFolato Reductasa (MDFR).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los análogos del ácido fólico bloquean la proliferación celular?
En forma de 5-F-dUMP, el fármaco se une a la timidilato sintasa formando un complejo ternario estable que no se disocia debido al átomo de flúor que no puede desprenderse. La enzima queda inactivada de forma irreversible.
¿Qué procesos en la síntesis de purinas se ven afectados por la azaserina?
Al ser un análogo de la glutamina, la azaserina bloquea la incorporación de átomos de nitrógeno en las posiciones N3 y N9 del anillo de purina, así como la formación de GMP a partir del ácido xantílico.
¿Cómo actúa el aciclovir?
Es un análogo estructural de la guanina. En la célula se fosforila y, al incorporarse a la cadena de ADN viral en síntesis en lugar del nucleótido normal, provoca la interrupción de la elongación de la cadena.
Qué más repasar sobre el tema
- Ciclo detallado de metilación y regeneración de folatos.
- El papel bioquímico de la serina hidroximetiltransferasa en el metabolismo de los fragmentos de un solo carbono.
- Etapas de la síntesis de purinas de novo: origen de los átomos del anillo de purina.
- El papel del fosforribosil pirofosfato (PRPP) en la activación metabólica del 5-fluorouracilo.
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