Cascada de las MAP cinasas

Iniciación de la señal y ensamblaje del complejo receptor

El proceso de transducción de señales comienza en la superficie de la membrana plasmática de la célula. Los iniciadores son diversos factores de crecimiento, por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de crecimiento nervioso (NGF).

1. Unión del ligando y activación del receptor. El factor de crecimiento interactúa con un receptor específico (un receptor tirosina quinasa). Esto provoca la dimerización del receptor: la unión de sus dos subunidades. Inmediatamente después ocurre la transautofosforilación: el receptor incorpora grupos fosfato a los residuos de tirosina de su propia porción citosólica (interna).
2. Reclutamiento de proteínas adaptadoras. La fosforilación altera drásticamente la conformación espacial del receptor, multiplicando su afinidad por la proteína adaptadora de membrana Grb2.
3. Interacción con el factor de intercambio. La unión de Grb2 al receptor crea las condiciones para la vinculación de la proteína citosólica SOS, que actúa como factor de intercambio de nucleótidos de guanina. Como resultado, se forma un complejo multicomponente en la cara interna de la membrana.

Activación de la proteína Ras y puesta en marcha de la cascada de quinasas

El componente central que transmite la señal desde el complejo receptor hacia el citosol es una proteína G pequeña: Ras. En estado inactivo, se encuentra unida a una molécula de guanosín difosfato (GDP) y firmemente «anclada» a la membrana celular.

• Intercambio de nucleótidos. La proteína SOS, como parte del complejo receptor, aumenta la complementariedad hacia Ras y provoca un cambio en su conformación. Como resultado, la afinidad de Ras por el GDP cae drásticamente, el GDP se desprende y en su lugar se acopla el guanosín trifosfato (GTP).
• Activación de la cascada. La formación del complejo Ras-GTP significa la activación completa de la proteína. Esta se separa del complejo primario y, en la región perinuclear/submembranosa, se une a la proteína Raf (MAP quinasa quinasa quinasa).
• Cadena de fosforilación. El complejo Ras-GTP • Raf resultante adquiere actividad de proteína quinasa. Raf fosforila a la enzima MEK quinasa. A su vez, la MEK quinasa activada fosforila a la propia MAP quinasa en dos residuos específicos de aminoácidos: treonina y tirosina.

Efectos biológicos de las MAPK

La adición de un grupo fosfato ($-PO_3^{2-}$) a la MAP quinasa utilizando la energía del ATP modifica su carga eléctrica y su conformación, pasando la enzima a un estado activo. La MAPK activa fosforila sus dianas estrictamente en los residuos de serina y treonina. El efecto se distribuye a través de dos vías principales:

• Respuesta rápida (citosólica y de membrana). La MAPK altera la actividad de diversas proteínas citosólicas y de membrana. Esto da lugar a una regulación veloz de la velocidad de los procesos metabólicos en curso y a una modificación en el funcionamiento de las translocasas de membrana.
• Respuesta lenta y duradera (nuclear). La fosforilación incrementa la afinidad de la MAPK por proteínas reguladoras nucleares (factores de transcripción). La translocación de la señal al núcleo desencadena cambios en la expresión génica, lo que en última instancia regula la actividad mitótica de las células diana: su crecimiento y división.

Relevancia médica: proteína Ras y terapia dirigida

Para su funcionamiento normal y su interacción con el receptor, la proteína Ras debe localizarse en la superficie interna de la membrana plasmática. Esto se logra mediante el proceso de acilación: la unión de un «anclaje» lipídico especial (un residuo de farnesilo).

El núcleo del problema en oncología: En las células tumorales se detectan frecuentemente mutaciones en la proteína Ras, lo que hace que se encuentre en un estado de activación constante. Esto desencadena la transmisión ininterrumpida de señales proliferativas al núcleo y la división celular descontrolada.

Diana farmacológica: Los fármacos modernos para la terapia dirigida del cáncer actúan como inhibidores de la farnesil transferasa, la enzima que fija el anclaje lipídico a Ras. Sin esta cola, la proteína mutante es incapaz de anclarse a la membrana. Permanece en el citosol, la cadena de señalización desde los receptores de factores de crecimiento hasta el núcleo se interrumpe y el crecimiento tumoral se detiene.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Estructura detallada y cambios conformacionales de los receptores tirosina quinasa
• Rol y estructura de la proteína adaptadora de membrana Grb2
• Mecanismo de acción de la proteína SOS como factor de intercambio de nucleótidos de guanina
• Factores de transcripción nucleares específicos activados por la MAPK
• Clasificación y funciones de las translocasas de membrana reguladas por la cascada

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