Sistema del inositol trifosfato

Componentes estructurales en estado de reposo

Antes de que comience la transmisión de la señal, el sistema se encuentra en espera y consta de tres elementos clave funcionalmente vinculados a la membrana plasmática:

1. Receptor (R). Proteína integral que «reconoce» y une específicamente su mensajero primario (por ejemplo, una molécula hormonal).
2. Proteína G ($G_{plc}$). Es una proteína «anclada» que une nucleótidos de guanina. Consta de tres subunidades: $\alpha$, $\beta$ y $\gamma$. En estado inactivo, la subunidad $\alpha$ está firmemente unida a una molécula de guanosín difosfato (GDP).
3. Fosfolipasa C (PLC). Enzima superficial que actúa como el principal efector de toda la cascada.

Inicio de la cascada: del receptor a la hidrólisis de lípidos

El proceso se activa cuando el mensajero primario se une al receptor en la superficie externa de la membrana. La conformación del receptor cambia y su afinidad por la proteína G aumenta exponencialmente. La formación de un complejo único conduce al intercambio de nucleótidos: la subunidad $\alpha$ libera el GDP y captura GTP.

La sustitución por GTP altera la estructura de la subunidad $\alpha$. Esta pierde su unión con el dímero $\beta\gamma$, se separa de él y, mediante difusión lateral, se desplaza a lo largo de la membrana hacia la fosfolipasa C. La interacción con la subunidad $\alpha$ activa desencadena la acción de la enzima.

La fosfolipasa C activada escinde su sustrato: el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ($PIP_2$). En este momento, la señal única se bifurca para formar dos segundos mensajeros:

• Inositol 1,4,5-trifosfato ($IP_3$): una molécula hidrosoluble que pasa al citosol.
• Diacilglicerol (DAG): una molécula hidrófoba que permanece en la membrana.

Movilización de calcio y efectos intracelulares

El $IP_3$ generado difunde hacia el retículo endoplásmico (RE) y se une a receptores específicos en sus canales de calcio. El canal se abre y los iones $Ca^{2+}$ fluyen masivamente desde el depósito hacia el citosol según su gradiente de concentración.

El aumento en los niveles de calcio citosólico desencadena simultáneamente dos rutas metabólicas:

1. Ruta de la calcio-calmodulina. Los iones de calcio se unen a una proteína citosólica específica, la calmodulina, que posee 4 centros de unión. El complejo activo «calmodulina + 4$Ca^{2+}$» localiza proteincinasas inactivas dependientes de $Ca^{2+}$-calmodulina y las transfiere a un estado operativo. Estas, a su vez, fosforilan enzimas intracelulares utilizando ATP.
2. Ruta de la proteincinasa C (PKC). Para la activación de esta enzima se requiere la presencia simultánea de tres factores: iones $Ca^{2+}$, residuos de fosfatidilserina (PS) de membrana y moléculas de DAG. El calcio induce la migración de la PKC citosólica hacia la membrana, donde se fija firmemente a la PS y al DAG para formar un complejo cuaternario activo. La PKC fosforila proteínas intracelulares diana en sus residuos de aminoácidos de serina.

Inactivación del sistema del inositol trifosfato

La respuesta celular debe ser estricta y breve. Tan pronto como cesa la necesidad de la señal, se ponen en marcha los mecanismos de inhibición:

• Inactivación de la proteína G. La subunidad $\alpha$ posee su propia actividad GTPasa intrínseca. Hidroliza por sí misma el GTP a GDP, pierde su afinidad por la fosfolipasa C y retorna al complejo original $\alpha\beta\gamma$-GDP. La hidrólisis de los lípidos de membrana se detiene.
• Eliminación del calcio. Las $Ca^{2+}$-ATPasas especiales en la membrana celular y del retículo, así como los sistemas de antiporte activo ($Na^+/Ca^{2+}$ y $H^+/Ca^{2+}$), «bombean» activamente el calcio fuera del citosol.
• Reversión de la fosforilación. Las enzimas fosfoproteína fosfatasas escinden los grupos fosfato de las proteínas previamente modificadas, restaurando su conformación original.
• Resíntesis. El $IP_3$ y el DAG pueden recombinarse para restaurar las reservas de $PIP_2$ con el fin de transmitir futuras señales.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Características de las proteínas G: similitudes y diferencias entre las subunidades $G_s$, $G_i$ y $G_q$
• Especificidad de la transmisión de señales en las glándulas salivales a través de los receptores muscarínicos $M_3$
• El sistema de la adenilato ciclasa como otro mecanismo de transmisión de señales
• Mecanismos de transporte activo de iones: funcionamiento de las $Ca^{2+}$-ATPasas y transportadores de antiporte
• El proceso de desfosforilación de proteínas y el papel de las fosfoproteína fosfatasas

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.