Sistema de la adenilato ciclasa

Componentes del sistema de la adenilato ciclasa

El sistema incluye proteínas de membrana integrales y ancladas, así como enzimas citosólicas.

• Receptores ($R_s$ y $R_i$): proteínas transmembranales que atraviesan la membrana siete veces. En la cara externa se unen al primer mensajero (hormona) y en la interna interactúan con las proteínas G. Pueden desplazarse libremente en la bicapa lipídica (difusión lateral).
• Proteínas G: heterotrímeros unidos a GTP. Constan de tres subunidades: $\alpha$, $\beta$ y $\gamma$. En estado inactivo, la subunidad $\alpha$ retiene una molécula de GDP. Se distinguen proteínas estimuladoras ($G_s$) e inhibidoras ($G_i$).
• Adenilato ciclasa (AC): enzima efectora de membrana que cataliza la formación del segundo mensajero.
• Proteincinasa A (PKA): enzima citosólica que ejecuta directamente la respuesta celular.

Mecanismo de activación (vía a través de $G_s$)

El proceso de transmisión de la señal estimuladora representa una secuencia estricta de cambios conformacionales:

1. La hormona se une al receptor $R_s$, alterando su estructura tridimensional.
2. El receptor modificado adquiere una gran afinidad por la proteína $G_s$ inactiva, formando un complejo ternario en la membrana (hormona - receptor - $G_s$-GDP).
3. La interacción hace que la subunidad $\alpha_s$ libere la molécula de GDP y se una a GTP.
4. La unión del GTP cambia la conformación de la subunidad $\alpha_s$: se separa del dímero $\beta\gamma$ y comienza a desplazarse libremente por la membrana.
5. Al alcanzar la adenilato ciclasa, el complejo $\alpha_s$-GTP se une a su centro regulador y activa la enzima.
6. La adenilato ciclasa comienza a convertir el ATP en el segundo mensajero, el AMPc, liberando fosfato inorgánico. La concentración de AMPc en la célula aumenta drásticamente.

Activación de la proteincinasa A y respuesta celular

La acumulación de AMPc en el citosol activa la siguiente etapa de la cascada. En estado inactivo, la proteincinasa A es un tetrámero $R_2C_2$, donde dos subunidades reguladoras (R) bloquean dos catalíticas (C).

Las moléculas de AMPc se unen a las subunidades reguladoras. Esto provoca la pérdida de su afinidad por las partes catalíticas. El complejo se disocia y las subunidades C liberadas adquieren actividad enzimática.

La PKA activa fosforila proteínas diana intracelulares en residuos de serina y treonina, consumiendo ATP. La unión del grupo fosfato actúa como un «interruptor» que aumenta o disminuye la actividad de enzimas específicas, modificando así la velocidad de los procesos metabólicos.

Regulación de la expresión génica

Las hormonas que utilizan la vía de la adenilato ciclasa (por ejemplo, glucagón, hormona paratiroidea, vasopresina) pueden influir no solo en la actividad de las enzimas existentes, sino también en la síntesis de otras nuevas.

Las subunidades catalíticas libres de la PKA penetran en el núcleo celular, donde fosforilan un factor de transcripción específico, el CREB (cAMP response element-binding protein). El CREB-P activado adquiere una alta afinidad por la región reguladora del ADN, el elemento CRE.

La unión al ADN estimula la expresión de genes estructurales. Como resultado, se forma ARNm y comienza la traducción de proteínas específicas en los ribosomas. Pueden ser nuevas enzimas para acelerar reacciones o transportadores de membrana para el transporte de iones y agua.

Inactivación del sistema

Para que la célula esté lista para percibir una nueva señal, la cascada debe apagarse. Esto ocurre en tres etapas:

1. Inactivación de la proteína G. La propia subunidad $\alpha_s$ posee actividad enzimática (GTP fosfatasas). Hidroliza el GTP a GDP, pierde su afinidad por la adenilato ciclasa, regresa al dímero $\beta\gamma$ y detiene la síntesis de AMPc.
2. Degradación del mensajero. La enzima de membrana fosfodiesterasa escinde el AMPc restante convirtiéndolo en AMP común. Sin AMPc, las subunidades reguladoras de la PKA vuelven a unirse a las catalíticas, formando el tetrámero inactivo $R_2C_2$.
3. Desfosforilación de proteínas. La enzima fosfoproteinofosfatasa elimina los grupos fosfato de las proteínas diana, devolviéndoles su estructura y actividad originales.

Nota: Si una hormona inhibidora actúa sobre el receptor, se desencadena un proceso similar a través del receptor $R_i$ y la proteína $G_i$. Su subunidad $\alpha_i$ se unirá a la adenilato ciclasa y reducirá su actividad, reprimiendo la formación de AMPc.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Estructura y funciones de los receptores acoplados a proteína G (GPCR)
• Actividad GTPasa de las subunidades alfa
• Especificidad de las dianas proteicas de la proteína quinasa A
• Mecanismos de interacción del factor CREB con el ADN

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