Receptores catalíticos

Tirosina proteincinasas: el ejemplo del receptor de insulina

El receptor de insulina es un ejemplo clásico de receptor catalítico. Es un tetrámero compuesto por cuatro subunidades:

• Dos subunidades $\alpha$: se localizan en el espacio extracelular. Sus dominios N-terminales forman el sitio de unión a la hormona.
• Dos subunidades $\beta$: atraviesan la membrana (dominios transmembrana). Su porción intracelular contiene residuos de tirosina y posee actividad catalítica (tirosina cinasa).

Cuando la molécula de insulina se une a las subunidades $\alpha$, se producen cambios conformacionales cooperativos. Esto activa la tirosina cinasa en las subunidades $\beta$. Comienza el transautofosforilación: una subunidad $\beta$ fosforila a la otra en los residuos de tirosina mediante enlaces ricos en energía de ATP (el ATP se convierte en ADP).

Como resultado, se modifican la carga, la conformación y la especificidad de sustrato de la enzima. El receptor activo fosforila el sustrato del receptor de insulina (IRS-1). Esta proteína actúa como un adaptador clave. Si su estructura se altera, la transmisión de la señal se bloquea. A continuación, IRS-1 se une a la enzima PI3 cinasa, lo que provoca la formación de PIP3 y la activación de la proteincinasa B (Akt/PKB).

Efectos celulares de la activación del receptor de insulina

La cascada intracelular desencadenada conduce a tres grupos principales de efectos:

1. Regulación metabólica (activación enzimática)

Se activa la fosfodiesterasa, que convierte el AMPc en AMP y el GMPc en GMP, reduciendo los niveles de estos segundos mensajeros (esto frena la degradación de glucógeno y lípidos). También se activan las fosfoproteín fosfatasas, que desfosforilan las enzimas del metabolismo (por ejemplo, activan la glucógeno sintasa para almacenar glucosa). Para apagar la señal, actúa una tirosina proteín fosfatasa específica, la cual desfosforila las subunidades $\beta$ del receptor.

1. Transporte de glucosa

En los tejidos dependientes de insulina (músculo y tejido adiposo), se estimula la translocación de las proteínas transportadoras GLUT-4 desde el citosol hacia la membrana plasmática. Esto asegura la entrada de glucosa al interior de la célula.

1. Efecto génico

La señal se transmite a las proteínas reguladoras del núcleo y a los factores de transcripción. Se produce la represión de la síntesis y la degradación de ciertas enzimas, así como la inducción de la síntesis de enzimas de procesos anabólicos (síntesis de proteínas, lípidos y glucógeno).

Receptores de factores de crecimiento

En estado inactivo, estos receptores constan de una sola cadena polipeptídica. Está compuesta por un dominio extracelular glucosilado, un dominio transmembrana ($\alpha$-hélice) y un dominio citoplasmático con actividad proteincinasa.

Al unirse el primer mensajero (factor de crecimiento), los receptores se agrupan por parejas, formando dímeros. La dimerización activa los dominios intracelulares, tras lo cual se produce una transautofosforilación en los residuos de serina, treonina o tirosina. Los residuos fosforilados resultantes actúan como sitios de unión para proteínas citosólicas específicas, desencadenando una cascada de proteincinasas posterior.

Receptores con actividad de guanilato ciclasa

Estos receptores consisten en una guanilato ciclasa (GC) asociada a la membrana, que es una glucoproteína transmembrana. El dominio extracelular se une a la hormona, mientras que el intracelular muestra actividad catalítica.

Un ejemplo fisiológico de este ligando es el factor natriurético auricular (FNA), que regula la homeostasis de líquidos en el organismo.

Mecanismo de transducción de señales:

1. La unión de la hormona activa la guanilato ciclasa.
2. La enzima cataliza la formación de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) a partir de GTP.
3. Las moléculas de GMPc se unen a los centros reguladores de la proteincinasa G (PKG). Para alterar la conformación y activar esta enzima se necesitan exactamente 4 moléculas de GMPc.
4. La PKG activa fosforila determinadas proteínas y enzimas citosólicas, transfiriendo un grupo fosfato del ATP a la proteína diana.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• El papel de la enzima PI3 cinasa y la formación de PIP3 en la cascada de señalización.
• El mecanismo detallado de la translocación de los transportadores GLUT-4 a la membrana plasmática.
• La interacción entre cinasas y fosfoproteín fosfatasas en la regulación del metabolismo (antagonismo).
• Los mecanismos fisiológicos de regulación de la homeostasis de líquidos mediante el FNA.

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.