Definición y características generales
El sistema del complemento es una cascada enzimática de proteasas plasmáticas que proporciona defensa humoral contra agentes extraños y participa en la respuesta inmune. Las proteínas del complemento se sintetizan principalmente en el hígado, circulan en forma inactiva y se activan mediante escisión proteolítica secuencial.
Los componentes se designan como C1–C9. No entran en reacción en orden numérico, sino en una secuencia estrictamente definida. Al escindirse cada proteína, se forman fragmentos pequeños (C4a, C2b, C3a, C5a) y fragmentos grandes (C4b, C2a, C3b, C5b). Los fragmentos pequeños actúan como anafilatoxinas, mientras que los grandes participan en la formación de complejos enzimáticos: las convertasas.
Tiene especial importancia la proteína C1: consta de seis subunidades C1q (que se unen al fragmento Fc de los anticuerpos), así como C1r y C1s, que son serین proteasas que se activan cuando C1q se une al menos a dos moléculas de IgG o a una molécula de IgM. Se requieren iones de calcio para la activación.
Funciones del sistema del complemento
Se distinguen tres funciones principales:
- Opsonización del patógeno: facilita la fagocitosis mediante la fijación de C3b y C4b en la superficie microbiana.
- Atracción y activación de leucocitos por las anafilatoxinas C3a, C4a y C5a en el foco inflamatorio.
- Lisis del patógeno mediante la formación del complejo de ataque a la membrana (CAM), que crea un poro desregulado en la membrana bacteriana.
Funciones adicionales: conexión entre inmunidad innata y adquirida, potenciación de la producción de anticuerpos, participación en la formación de memoria inmunológica, depuración del foco de lesión y eliminación de complejos inmunes de los tejidos.
Vía clásica
Filogenéticamente más joven, pero la primera en ser descrita. El principio de reconocimiento es la unión de anticuerpos altamente específicos al antígeno en la superficie del patógeno. Un papel principal corresponde a la proteína C1, que se une al fragmento Fc de los anticuerpos (dominio CH2 de la IgG, dominio CH3 de la IgM) o a la proteína C reactiva. Los anticuerpos deben estar fijados al antígeno; la activación requiere un mínimo de dos moléculas de IgG o una molécula de IgM pentamérica.
Cascada de reacciones:
- El C1 activado escinde C4 (en C4a y C4b) y C2 (en C2b y C2a).
- C4b y C2a forman la C3-convertasa de la vía clásica (C4b2a).
- La C3-convertasa escinde C3 en C3a (anafilatoxina) y C3b.
- La adición de C3b forma la C5-convertasa (C4b2a3b), que escinde C5 en C5a y C5b.
Vía de las lectinas
La segunda vía más antigua. El principio es el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) por lectinas de la inmunidad innata: la lectina fijadora de manosa (MBL) y las ficolinas. MBL se une a la manosa y las ficolinas a la N-acetilglucosamina en la superficie celular bacteriana.
En cuanto a su estructura, MBL y las ficolinas son análogas a C1q, pero están asociadas a serín proteasas MASP-1 y MASP-2. Las etapas posteriores son idénticas a las de la vía clásica: escisión de C4 y C2, formación de la C3-convertasa (C4b2a), luego de la C5-convertasa y generación de C5b. La diferencia clave radica en el método de reconocimiento del patógeno y el complejo de reconocimiento inicial.
Vía alternativa
La vía evolutivamente más antigua. Se activa según el principio de «ausencia de lo propio» (ausencia de proteínas inhibidoras del complemento en la célula diana). El componente C3, perteneciente a la familia de proteínas que contienen enlaces tioéster, desempeña un papel clave.
Etapas de la cascada:
- Hidrólisis espontánea de C3 en C3a y C3b; C3b se fija covalentemente a la superficie extraña.
- El factor B se une a C3b y es escindido en Ba y Bb por acción del factor D.
- Se forma la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb), estabilizada por la properdina, el único regulador positivo conocido del sistema del complemento secretado por neutrófilos activados.
- La adición de una segunda molécula de C3b forma la C5-convertasa (C3bBb3b), que escinde C5.
Etapas terminales y complejo de ataque a la membrana
Las etapas terminales (líticas) son idénticas en las tres vías. La tarea principal es la formación de un canal iónico desregulado en la membrana de la célula diana.
Secuencia de ensamblaje del CAM:
- Los componentes C6, C7 y C8 se unen secuencialmente al fragmento C5b.
- El complejo resultante se inserta en la membrana y une moléculas de C9, las cuales se polimerizan para formar un poro transmembrana.
- A través del poro se produce un flujo desregulado de iones y agua, se altera la presión osmótica y se produce la lisis osmótica de la célula.
Este mecanismo de formación de poros es universal también para otros sistemas (perforina de los linfocitos citotóxicos) y siempre conduce a la muerte de la célula diana.
Puntos clave
- El sistema del complemento es una cascada de enzimas proteolíticas C1–C9 sintetizadas en el hígado.
- Tres vías de activación: clásica (anticuerpos IgG/IgM + C1), de las lectinas (MBL/ficolinas + MASP), alternativa (hidrólisis espontánea de C3, factor B, factor D).
- Todas las vías convergen en la formación de la C3-convertasa y la C5-convertasa.
- Las anafilatoxinas C3a, C4a y C5a atraen leucocitos; C3b y C4b opsonizan al patógeno.
- La properdina es el único regulador positivo y estabiliza la C3-convertasa de la vía alternativa.
- La etapa terminal es idéntica para todas las vías: ensamblaje del CAM a partir de C5b–C9 con formación de un poro.
- Funciones del complemento: opsonización, quimioatracción, lisis, eliminación de complejos inmunes y conexión entre inmunidad innata y adaptativa.
- Para la activación de la vía clásica se requieren al menos dos moléculas de IgG o una molécula de IgM unidas al antígeno.