Conceptos básicos de la autoinmunidad
Tolerancia inmunológica: ausencia de respuesta a un antígeno inducida por la exposición de este antígeno a los linfocitos específicos. Autotolerancia: un caso particular que consiste en la ausencia de respuesta inmune contra los propios antígenos del organismo. Cuando los mecanismos de la autotolerancia se alteran, se desarrolla la autoinmunidad: una respuesta inmune contra células y tejidos sanos propios.
Para confirmar la naturaleza autoinmune de una enfermedad, deben cumplirse tres criterios:
- presencia de una reacción inmune dirigida específicamente contra un autoantígeno o tejido propio;
- la reacción es un proceso primario y no secundario al tejido dañado;
- ausencia de otra causa identificada de la enfermedad.
El diagnóstico se establece únicamente tras excluir otras causas posibles, ya que los signos de laboratorio de la autoinmunidad pueden acompañar también a otros procesos patológicos.
Mecanismos centrales de la autotolerancia
La tolerancia central se forma en los órganos linfoides primarios: el timo para los linfocitos T y la médula ósea roja para los linfocitos B.
En el timo se produce la selección negativa: las células dendríticas como células presentadoras de antígenos profesionales (junto con los macrófagos y parte de los linfocitos B) presentan autoantígenos, cuya expresión está regulada por el gen AIRE. El destino del timocito está determinado por la fuerza de unión de su receptor con el autoantígeno:
- unión fuerte: apoptosis de la célula (deleción);
- unión intermedia: diferenciación en una célula T reguladora (Treg) con el marcador CD25;
- unión débil o ausente: la célula supera la selección positiva y se convierte en un linfocito T cooperador CD4+ maduro o citotóxico CD8+.
En la médula ósea, los linfocitos autorreactivos se someten a edición de receptores: reensamblaje de los genes de inmunoglobulinas con la formación de una nueva especificidad no dirigida contra autoantígenos. Si la edición no es posible, la célula es eliminada mediante apoptosis. Las células incapaces de ensamblar un receptor funcional en la etapa de pro-T o pro-B también mueren.
Mecanismos periféricos de la autotolerancia
Una parte de los linfocitos autorreactivos escapa a la selección central y llega a los órganos linfoides periféricos, donde actúa el «segundo escalón» de control.
- Anergia: inactivación funcional del linfocito. La célula presentadora de antígenos presenta el autoantígeno en complejo con el MHC, pero no proporciona la segunda señal: la coestimulación. En el linfocito T se activa una ubiquitina ligasa que degrada los componentes de las vías de señalización, y la célula deja de responder al antígeno. Es un estado potencialmente reversible.
- Supresión por células T reguladoras. Las Treg CD25+, que expresan el receptor para la IL-2 y el factor de transcripción FOXP3, reconocen el mismo autoantígeno que el linfocito autoagresivo y lo inducen a un estado de anergia o apoptosis. Las Treg controlan la intensidad y la duración de la respuesta inmune regulando a los linfocitos T cooperadores y citotóxicos.
- Deleción por apoptosis inducida por activación (AICD). En el linfocito T autoagresivo, durante la reactivación disminuye la síntesis de proteínas antiapoptóticas y aumenta la expresión de Fas (CD95); la interacción de Fas con el ligando de Fas desencadena la cascada de caspasas y la muerte celular.
Las mutaciones en el gen FOXP3 conducen al desarrollo de un síndrome autoinmune sistémico (IPEX), mientras que los defectos de Fas/FasL provocan trastornos linfoproliferativos autoinmunes.
Causas del fallo de la autotolerancia
El desarrollo de una enfermedad autoinmune puede ser desencadenado por diversos mecanismos:
- aparición de nuevos determinantes antigénicos tras el daño tisular o la modificación del portador del antígeno;
- alteración de la estructura de los antígenos de membrana bajo la acción de virus o agentes químicos;
- reactividad cruzada (mimetismo molecular): los anticuerpos contra antígenos microbianos reaccionan con tejidos propios. Un ejemplo clásico es la fiebre reumática aguda, en la cual los anticuerpos contra Streptococcus pyogenes atacan los antígenos del miocardio y de las válvulas cardíacas;
- traumatismo tisular agudo con liberación de antígenos secuestrados (privilegiados);
- activación policlonal de células B por mitógenos con producción de un amplio espectro de autoanticuerpos;
- defectos genéticos en moléculas reguladoras: AIRE, FOXP3, Fas/FasL, componentes del sistema del complemento;
- alteraciones de la apoptosis y de la selección, en las cuales las células autorreactivas escapan a la periferia.
Clasificación y ejemplos de enfermedades autoinmunes
Según la extensión de la afectación, las enfermedades autoinmunes se dividen en organoespecíficas y sistémicas (generalizadas).
- Organoespecíficas: la respuesta inmune se dirige contra un solo órgano. Diabetes mellitus tipo 1: los linfocitos T autorreactivos y los anticuerpos son específicos contra las células β de los islotes de Langerhans del páncreas. En este grupo también se incluyen la tiroiditis autoimmune de Hashimoto, la enfermedad de Graves y la miastenia gravis.
- Sistémicas: las dianas son antígenos ampliamente distribuidos en el organismo. Lupus eritematoso sistémico: se forman anticuerpos contra el ADN de doble cadena, nucleoproteínas, plaquetas y eritrocitos, lo que causa afectación multiorgánica. A este grupo también pertenecen la artritis reumatoide y la esclerodermia sistémica.
Puntos clave
- La autotolerancia se mantiene mediante mecanismos centrales (timo, médula ósea) y periféricos.
- En el timo, el gen AIRE asegura la presentación de autoantígenos y la selección negativa de los linfocitos T autorreactivos.
- La unión intermedia con el autoantígeno dirige al timocito hacia el linaje de las Treg CD25+ FOXP3+.
- En la periferia actúan la anergia, la supresión por Treg y la apoptosis inducida por activación a través de Fas/FasL.
- La coestimulación es la segunda señal obligatoria para la activación del linfocito T; su ausencia conduce a la anergia.
- Las mutaciones en FOXP3, AIRE y Fas/FasL son causas genéticas de los síndromes autoinmunes.
- El mimetismo molecular (por ejemplo, en la infección estreptocócica) es un desencadenante frecuente de la autoinmunidad.
- Las enfermedades autoinmunes se dividen en organoespecíficas (DM tipo 1) y sistémicas (LES).