Interacción antígeno-anticuerpo: idiotipo, paratopo, afinidad y biosíntesis de inmunoglobulinas

Estructura de dominios de las inmunoglobulinas

La molécula de inmunoglobulina (tomando como ejemplo el IgG) presenta una estructura de dominios: las cadenas pesadas (H) y ligeras (L) constan de varios dominios terciarios compactos unidos entre sí. Cada cadena contiene dos tipos de dominios: variables y constantes.

• V_H — dominio variable de la cadena pesada;
• V_L — dominio variable de la cadena ligera;
• C_H — dominios constantes de la cadena pesada (varios según el isotipo);
• C_L — dominio constante de la cadena ligera.

A pesar de su nombre, los dominios constantes pueden diferir entre distintos individuos debido a variantes alélicas de los genes. Estas diferencias individuales en C_H forman el alotipo, que es una variante alélica heredable de la cadena pesada.

Idiotipo, idiotopo y paratopo

El conjunto de los dominios variables V_H y V_L de una sola molécula de anticuerpo forma el idiotipo. El idiotipo se compone de múltiples idiotopos, que son determinantes antigénicos individuales del propio anticuerpo. Según su función, los idiotopos se dividen en dos grupos:

• Idiotopos no asociados con la región de reconocimiento de antígeno — se localizan fuera de la zona de unión, son capaces de fijar metales y poseen actividad enzimática;
• Idiotopos asociados con la región de reconocimiento de antígeno — entran en contacto directo con el epítopo del antígeno; su conjunto forma el paratopo.

Por lo tanto, el paratopo es el centro activo del anticuerpo, representado por un grupo de idiotopos asociados. La superficie del paratopo supera a la del epítopo: este «margen» es necesario para el posterior ajuste conformacional, ya que el organismo no conoce de antemano la estructura exacta del epítopo.

Regiones hipervariables y maduración de la afinidad

Dentro del paratopo se distinguen tres regiones hipervariables — CDR1, CDR2 y CDR3 (por sus siglas en inglés, complementarity-determining regions). Son precisamente estas las que interactúan de forma complementaria con el epítopo del antígeno. La modificación de la estructura de las CDR altera directamente la especificidad del anticuerpo: la especificidad frente al antígeno depende por completo de la estructura de las regiones hipervariables.

Tras el contacto inicial del epítopo con los idiotopos de V_H y V_L:

• se modifica la conformación de la región de reconocimiento del antígeno;
• el paratopo se vuelve resistente a la proteólisis;
• en el linfocito B se activa el mecanismo de hipermutación somática de los genes de las regiones variables con la participación de citoquinas (incluidas las interleucinas).

Como resultado, el paratopo se adapta al epítopo, produciéndose la maduración de la afinidad.

Afinidad y avidez

La unión del anticuerpo con el antígeno se lleva a cabo mediante múltiples interacciones no covalentes: enlaces de hidrógeno, interacciones hidrófobas, fuerzas de van der Waals y electrostáticas.

• Afinidad — la fuerza de interacción de un solo paratopo (un solo idiotopo) con un solo epítopo; es un concepto «particular».
• Avidez — la fuerza total de unión de toda la molécula de anticuerpo con todos los epítopos accesibles del antígeno; es un concepto «general», especialmente relevante para las inmunoglobulinas multiméricas (IgM, IgA secretora).

Localización de los anticuerpos en el organismo

Los anticuerpos se encuentran en varias formas funcionales:

• en forma soluble — en el plasma sanguíneo y otros líquidos biológicos;
• formando parte de inmunocomplejos circulantes (CIC) — complejos de antígeno-anticuerpo;
• formando parte del BCR (receptor de células B) — la forma de membrana de la IgM en la superficie del linfocito B;
• en la superficie de células de la inmunidad innata (macrófagos, neutrófilos, etc.) que portan receptores Fc para inmunoglobulinas.

Biosíntesis de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son proteínas, por lo que su síntesis se lleva a cabo en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso (RER) de la célula plasmática. La velocidad de traducción es alta:

• la cadena ligera se sintetiza en 30–45 segundos;
• la cadena pesada — en aproximadamente 90 segundos.

Las cadenas polipeptídicas lineales en la luz del RER sufren un proceso de plegamiento (folding) bajo la acción de chaperonas y forman estructuras multidominio. Entre las cadenas se forman enlaces disulfuro, catalizados por la enzima proteína disulfuro isomerasa. A continuación, se producen modificaciones postraduccionales, principalmente la N-glicosilación.

Las moléculas terminadas se empaquetan en vesículas de transporte. Para la IgM y la IgA secretora, en la vesícula se produce la incorporación de la cadena J (joining chain), necesaria para la polimerización de los monómeros. Tras esto, las inmunoglobulinas se secretan por vía merocrina. El ciclo completo, desde la traducción hasta la secreción, dura unos 30 minutos; una célula plasmática secreta alrededor de 200 moléculas de inmunoglobulinas por ciclo.

Puntos clave

• Las inmunoglobulinas tienen una estructura de dominios: V_H, V_L, C_H, C_L.
• El alotipo está determinado por variantes alélicas de los dominios constantes de la cadena pesada.
• El idiotipo = V_H + V_L; se compone de idiotopos, una parte de los cuales forma el paratopo.
• La especificidad del anticuerpo está determinada por las regiones hipervariables CDR1, CDR2, CDR3.
• La hipermutación somática con la participación de citoquinas asegura la adaptación del paratopo al epítopo.
• La afinidad es la fuerza de unión de un paratopo con un epítopo; la avidez es la fuerza total de todas las interacciones.
• Los anticuerpos están presentes como moléculas solubles, CIC, BCR y en los receptores Fc de las células efectoras.
• La biosíntesis en el RER toma ~30 minutos; la cadena J se une a la IgM y a la IgA en las vesículas.