Hipoglucemiantes: clasificación y algoritmo de elección en la diabetes mellitus tipo 2

1. Clases de fármacos hipoglucemiantes

2. Metformina: fármaco de primera línea

• Mecanismo: activación de la AMPK → ↓ producción hepática de glucosa, ↓ resistencia a la insulina.
• Reducción de la HbA1c en un 1–1,5 %.
• Ventajas: no causa hipoglucemia, reduce el peso, se ha demostrado una ↓ de eventos cardiovasculares.
• Efectos secundarios: diarrea, flatulencia (transitorias); acidosis láctica rara (suspender si eTFG < 30 ml/min).
• Suspender 48 h antes de pruebas con contraste yodado en pacientes con eTFG de 30-60.

3. Inhibidores de SGLT-2

• Bloquean el cotransportador de sodio-glucosa en los túbulos renales proximales → glucosuria (50-80 g/día) → ↓ glucosa y peso.
• Reducción de la HbA1c en un 0,5–1 %.
• Empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME), dapagliflozina (DAPA-HF, DECLARE): ↓ mortalidad cardiovascular, ↓ hospitalizaciones por IC, retraso en la progresión de la ERC.
• Efectos secundarios: infecciones urogenitales, CAD euglucémica, raramente gangrena de Fournier, poliuria.
• Indicación especial: pacientes con IC o ERC (eTFG > 20), independientemente de la diabetes.

4. Agonistas del receptor de GLP-1

• Semaglutida (Ozempic/Rybelsus — forma oral), liraglutida (Saxenda — en dosis de 3 mg para pérdida de peso), dulaglutida.
• Mecanismo: ↑ secreción de insulina dependiente de glucosa, ↓ glucagón, retraso en el vaciamiento gástrico, ↓ apetito.
• Reducción de la HbA1c en un 1–1,5 %, pérdida de peso de 4–15 kg.
• Semaglutida y liraglutida: ↓ MACE en pacientes con ASCV.
• Efectos secundarios: náuseas, vómitos, pancreatitis (raro).
• Contraindicaciones: antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o NEM tipo 2.
• El más reciente: tirzepatida (doble agonista de GIP/GLP-1) con una reducción récord de la HbA1c del 2 % y del peso de hasta un 20 %.

5. Inhibidores de la DPP-4

• Sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina.
• Mecanismo: inhiben la DPP-4 → ↑ incretinas endógenas (GLP-1 y GIP).
• Reducción de la HbA1c en un 0,5–0,8 %.
• Ventajas: neutros en cuanto al peso, riesgo mínimo de hipoglucemia.
• La saxagliptina y la alogliptina se asocian con un ↑ riesgo de hospitalización por IC.
• No se deben combinar con agonistas del GLP-1 (estimulación excesiva).

6. sulfonilureas

• Gliclazida MR, glimepirida, glibenclamida (no recomendada).
• Estimulan las células β independientemente de la glucosa → riesgo de hipoglucemia, especialmente en ancianos.
• Reducción de la HbA1c en un 1–1,5 %.
• Segunda línea con restricciones presupuestarias; desplazadas por los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas de GLP-1.

7. Tiazolidinedionas

• Pioglitazona: activador de PPAR-γ.
• Reducción de la HbA1c en un 0,8–1 %, mejora del perfil lipídico.
• Efectos secundarios: aumento de peso, edemas, ↑ riesgo de IC crónica, fracturas en mujeres, ↑ riesgo de cáncer de vejiga (en debate).
• Contraindicado en la insuficiencia cardíaca crónica de clases funcionales III–IV.

8. insulinoterapia

Indicaciones en la DM2

• Hiperglucemia marcada (HbA1c > 10 %, glucosa > 16,7 mmol/l) con síntomas.
• Embarazo y planificación del embarazo.
• Comorbilidades graves (infarto, ictus, sepsis, intervenciones quirúrgicas, insuficiencia renal/hepática).
• Fracaso de la terapia oral.

Regímenes

• Basal: insulina de acción prolongada (glargina 100/300, degludec) 0,1–0,2 UI/kg por la noche.
• Basal-bolo: basal + análogo prandial (aspart, lispro, glulisina).
• Mezclas: NovoMix 30/70 2 veces al día.
• Terapia con bomba de infusión: principalmente en la DM1.

9. Algoritmo ADA/EASD 2023

1. Antecedentes cardiovasculares:
   • ECV → agonistas de GLP-1 o inhibidores de SGLT-2 con beneficio demostrado.
   • IC crónica → inhibidores de SGLT-2.
   • ERC (eTFG 20–60) → inhibidores de SGLT-2; con eTFG < 20 o albuminuria > 200 → agonistas de GLP-1.
2. Enfoque en el peso: agonistas de GLP-1 (semaglutida, tirzepatida): máxima ↓ de peso.
3. Minimización de costes: metformina + sulfonilureas o tiazolidinedionas.
4. Mínimo riesgo de hipoglucemia: agonistas de GLP-1, inhibidores de SGLT-2, inhibidores de DPP-4, metformina, tiazolidinedionas.

10. Objetivos del control glucémico

11. Hipoglucemia

• Nivel 1: < 3,9 mmol/l con síntomas.
• Nivel 2: < 3,0 mmol/l.
• Nivel 3: con alteración de la consciencia/convulsiones.
• Tratamiento de rescate: 15 g de carbohidratos de acción rápida (zumo, pastillas de glucosa): regla del «15/15».
• Grave: glucagón 1 mg i.m., glucosa al 40 % i.v.

12. FAQ

¿Cuándo iniciar los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas de GLP-1: de entrada o tras el fracaso de la metformina?
En caso de ECV/IC crónica/ERC, desde el primer día, independientemente de la HbA1c. La metformina sigue siendo el tratamiento base, pero no bloquea la prescripción precoz de clases cardioprotectoras.

¿Qué peligros presenta la cetoacidosis diabética euglucémica durante el tratamiento con inhibidores de SGLT-2?
Se desarrolla con glucemias de 10–15 mmol/l en el contexto de infecciones, ayuno, consumo de alcohol o intervenciones quirúrgicas. Ante la aparición de síntomas, se deben determinar los cuerpos cetónicos en sangre/orina, suspender el fármaco e instaurar insulinoterapia.

¿Se puede utilizar metformina en la ERC?
Sí, pero con ajuste de dosis: eTFG > 45 — dosis completa, 30–45 — máximo 1000 mg/día, < 30 — suspensión.

¿Cuándo se debe pasar de los antidiabéticos orales a la insulina?
Con HbA1c > 10 %, hiperglucemia sintomática, complicaciones, enfermedades intercurrentes, embarazo o cirugía.

¿Cómo manejar la diabetes en la UCI?
Suspender los antidiabéticos orales, cambiar a insulina (basal + corrección); glucemia objetivo de 7,8–10 mmol/l.

Véase también: Diabetes mellitus y sus complicaciones (CAD) · IC crónica · Glucocorticoides · Glándula tiroides · Catálogo de farmacología