Incretinomimetika

Klassifikation und Physiologie der Inkretine

Inkretine wirken als natürliche Stimulatoren der Inklretion von endogenem Insulin. Sie werden von den Zellen des Dünndarms unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet und verstärken die glukosestimulierte Insulinfekretion.

Die pharmakologische Gruppe umfasst zwei Hauptrichtungen:

1. Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten – dazu gehören Substanzen wie Exenatid.
2. Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren – hierzu gehört Saxagliptin.

Die Inkretine selbst werden durch GLP-1 (besteht aus 30 Aminosäuren) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) repräsentiert. Im Organismus werden sie schnell durch das Enzym DPP-4 abgebaut, bei dem es sich um eine Serinpeptidase handelt, die Alanin abspaltet.

Molekularer Wirkmechanismus

Auf zellulärer Ebene in den $\beta$-Zellen der Bauchspeicheldrüse läuft eine komplexe Signalkette ab:

• Die Moleküle binden an die GLP-1-Rezeptoren auf der Zellmembran.
• Die Adenylatcyclase wird aktiviert, was die Proteinkinase A in Gang setzt, sowie die Phospholipase C, welche die Proteinkinase C aktiviert.
• Die resultierenden Enzyme blockieren ATP-abhängige $K^+$-Kanäle.
• Es kommt zu einem elektrophysiologischen Effekt – der Depolarisation der Zellmembran.
• Calciumkanäle öffnen sich und $Ca^{2+}$-Ionen strömen in die Zelle ein, was die Synthese und Sekretion von Insulin stimuliert.

Exenatid: Besonderheiten des ersten GLP-1-Agonisten

Das Präparat wird aus der Speicheldrüse der Gila-Krustenechse (Gila Lizard) gewonnen, strukturell ist es zu 52 % mit humanem GLP-1 homolog.

• Pharmakodynamik: aktiviert vorwiegend die glukoseabhängige Phase der Insulinsekretion. Da sich die Sekretion bei sinkendem Glukosespiegel verlangsamt, bleibt das Hypoglykämierisiko gering.
• Anwendung: wird subkutan in einer Dosierung von 5–10 µg zweimal täglich verabreicht, üblicherweise in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen.
• Pharmakokinetik: Die maximale Konzentration wird nach 2 Stunden erreicht, die $T_{1/2}$ beträgt 2,4 Stunden, und die Elimination erfolgt über glomeruläre Filtration.

DPP-4-Inhibitoren und Pharmakokinetik von Saxagliptin

Arzneistoffe dieser Untergruppe blockieren die Serinpeptidase DPP-4, wodurch der Abbau endogener Inkretine (GLP-1 und GIP) verhindert wird. Dies erhöht deren Plasmakonzentration um das 2- bis 3-fache und potenziert den hypoglykämischen Effekt.

Am Beispiel von Saxagliptin stellt sich das pharmakokinetische Profil wie folgt dar:

• Die Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme beträgt 75 %.
• Der Metabolismus findet in der Leber unter Bildung eines aktiven Metaboliten statt.
• Die Elimination erfolgt überwiegend über die Nieren.
• Die Halbwertszeit der Ausgangssubstanz beträgt 2,5 Stunden, die des aktiven Metaboliten 3,1 Stunden. Das Präparat wird 1-mal täglich verordnet.

Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema

Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen

Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt

• Strukturelle Unterschiede von Exenatid zu humanem GLP-1 und deren Einfluss auf die Enzymstabilität
• Die Rolle der Area postrema bei der Entstehung dyspeptischer Störungen
• Besonderheiten der Kombinationstherapie von Inkretinmimetika mit Metformin
• Metabolische Abbauwege von Saxagliptin und Bildung seiner aktiven Metaboliten
• Vergleich der Eliminationswege von GLP-1-Agonisten und DPP-4-Inhibitoren

Weitere Themen des Kapitels „Hormonpräparate, deren synthetische Ersatzstoffe und Antagonisten“

Das Material wurde von Dozenten von WhiteCoat Pro nach dem Lehrplan medizinischer Hochschulen erstellt. Es hat Bildungscharakter.