Klassifikation der Lipide und Struktur der Fettsäuren
Lipide werden in drei große Gruppen unterteilt: Triacylglycerole (TAG, eigentliche Fette), Phospholipide und Steroide. TAGs sind aus einem Glycerinrest und drei Fettsäureresten aufgebaut. Phospholipide besitzen dasselbe Glyceringerüst und zwei Fettsäurereste, wobei sich an der dritten Position ein Phosphorsäurerest befindet, der an eine positiv geladene polare Gruppe (Cholin, Ethanolamin, Serin, Inositol) gebunden ist. Steroide werden durch Cholesterin und dessen Derivate — Gallensäuren, Steroidhormone, Vitamin D — repräsentiert.
Funktionell sind TAGs die Hauptform der Energiespeicherung, die zudem für Wärmeisolierung und mechanischen Schutz sorgen. Phospholipide bilden aufgrund ihrer Amphiphilie (hydrophiler Kopf und zwei hydrophobe Schwänze) die Doppelschicht biologischer Membranen.
Fettsäuren werden unterteilt in gesättigte (ohne Doppelbindungen) und ungesättigte — Monoen- (eine Doppelbindung) und Polyensäuren (mehrere). Die Bezeichnung einer Fettsäure umfasst die Anzahl der Kohlenstoffatome und, durch einen Doppelpunkt getrennt, die Anzahl der Doppelbindungen; die Position der Bindung wird durch das Symbol Δ (von der Carboxylgruppe aus) oder ω (vom Methylende aus) angegeben. Es ist notwendig, die Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolensäure, Arachidon- und Eicosapentaensäure zu kennen.
Acetyl-CoA und Acyl-CoA
Diese Verbindungen werden häufig verwechselt. Acetyl-CoA enthält einen zweiwertigen Acetylrest (CH₃–CO–) und entsteht beim oxidativen Decarboxylieren von Pyruvat, wodurch es in den Krebs-Zyklus eintritt. Acyl-CoA (R–CO–S-CoA) ist eine aktivierte Fettsäure mit einem langen Kohlenwasserstoffrest R; genau dieses Acyl-CoA dient als Donor des Acylrests bei der Synthese von Fetten und Phospholipiden.
Es ist zudem wichtig, zwischen den Begriffen „Fette“ (Triacylglycerole, bestehend aus Glycerol und drei Fettsäuren) und „Fettsäuren“ als eigenständigen Molekülen zu unterscheiden.
Bildung von Glycerol-3-phosphat
Die TAG-Synthese erfordert zwei Arten von Substraten: Acyl-CoA und Glycerol-3-phosphat. Letzteres kann auf zwei Wegen gebildet werden.
- Aus freiem Glycerin: Das Enzym Glycerolkinase überträgt eine Phosphatgruppe von ATP auf das dritte Kohlenstoffatom von Glycerin, wodurch ADP und Glycerol-3-phosphat entstehen.
- Aus Glucose: Das Glykolyse-Zwischenprodukt Dihydroxyacetonphosphat wird durch das Enzym Glycerol-3-phosphat-Dehydrogenase unter Verwendung von NADH (NADH → NAD⁺) zu Glycerol-3-phosphat reduziert.
In der Leber funktionieren beide Wege, da beide Enzyme vorhanden sind. Im Fettgewebe fehlt die Glycerolkinase, weshalb ausschließlich Glucose als Quelle für Glycerol-3-phosphat dient.
Zusammenbau von Triacylglycerol
An Glycerol-3-phosphat werden nacheinander Acylreste von zwei Acyl-CoA-Molekülen angelagert (unter Freisetzung von HS-CoA). Die Reaktionen werden durch Acyl-CoA-Transferasen katalysiert. Nach der Anlagerung von zwei Fettsäuren entsteht Phosphatidsäure (Phosphatid) — ein zentrales metabolisches Zwischenprodukt, das sowohl für die TAG- als auch für die Phospholipidsynthese gemeinsam ist.
- Hydrolytische Abspaltung der Phosphatgruppe der Phosphatidsäure durch das Enzym Phosphatidat-Phosphatase unter Bildung von Diacylglycerol.
- Anlagerung des dritten Fettsäurerests von Acyl-CoA unter Beteiligung einer Acyl-CoA-Transferase und Bildung von Triacylglycerol.
Der Schritt von Glycerol-3-phosphat zu TAG ist in der Leber und im Fettgewebe identisch; es unterscheidet sich lediglich die Art und Weise der Gewinnung von Glycerol-3-phosphat.
Synthesestrategien von Glycerophospholipiden
Glycerophospholipide (Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol) unterscheiden sich in ihrer polaren Kopfgruppe. Bei Eukaryoten werden zwei Strategien zur Aktivierung der Komponenten über CTP (Cytidintriphosphat) realisiert.
- Erste Strategie: CTP aktiviert das Grundgerüst — Phosphatidsäure — unter Bildung von CDP-Diacylglycerol, an das sich anschließend die freie Kopfgruppe anlagert. Über diesen Weg wird Phosphatidylinositol synthetisiert (Enzym: Inositolsynthase); dabei wird CMP freigesetzt.
- Zweite Strategie: CTP aktiviert die Kopfgruppe unter Bildung von CDP-Cholin oder CDP-Ethanolamin, welche sich an das freie Diacylglycerol anlagern und entsprechend Phosphatidylcholin oder Phosphatidylethanolamin bilden.
Umwandlungen von Phospholipiden
Phosphatidylserin wird bei Eukaryoten über keine der beiden De-novo-Strategien synthetisiert. Es entsteht aus Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin durch Austausch der Kopfgruppe gegen freies Serin (die Reaktion ist reversibel).
Zwischen Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylcholin besteht eine direkte Verbindung: Eine Methyltransferase überträgt drei Methylgruppen von S-Adenosylmethionin (SAM) auf die Aminogruppe von Ethanolamin und wandelt Phosphatidylethanolamin in Phosphatidylcholin um.
Phosphatidylethanolamin kann durch eine Decarboxylierungsreaktion (Enzym: Decarboxylase) aus Phosphatidylserin gewonnen werden: Die Carboxylgruppe von Serin wird abgespalten, und es verbleibt ein Ethanolaminrest. Somit sind drei Phospholipide über ein Netzwerk gegenseitiger Umwandlungen miteinander verknüpft.
Schlüsselpunkte
- Triacylglycerole und Phospholipide besitzen ein gemeinsames Glyceringerüst und ein gemeinsames metabolisches Zwischenprodukt — die Phosphatidsäure.
- Acetyl-CoA ist ein zweiC-Substrat des Krebs-Zyklus; Acyl-CoA ist eine aktivierte langkettige Fettsäure.
- Glycerol-3-phosphat entsteht aus Glycerin (Glycerolkinase, ATP) oder aus DHAP (Glycerol-3-phosphat-Dehydrogenase, NADH).
- Im Fettgewebe fehlt die Glycerolkinase, weshalb TAGs ausschließlich aus Glucose synthetisiert werden.
- Acyl-CoA-Transferasen übertragen Fettsäurereste auf Glycerol-3-phosphat und Diacylglycerol.
- Phosphatidylinositol wird über CDP-Diacylglycerol synthetisiert; Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin über CDP-aktivierte Kopfgruppen.
- Phosphatidylserin entsteht durch Kopfgruppenaustausch aus Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin.
- Die Methylierung von Phosphatidylethanolamin unter Beteiligung von SAM ergibt Phosphatidylcholin; die Decarboxylierung von Phosphatidylserin ergibt Phosphatidylethanolamin.