Lokalisierung des Prozesses und Schicksal der Fettsäuren
Beta-Oxidation ist ein katabolischer Abbauweg höherer Fettsäuren, der in fast allen Zellen abläuft, die Energie benötigen. Bei Fasten oder erhöhtem Energiebedarf werden Triacylglycerole der Adipozyten hydrolysiert, und die freigesetzten Fettsäuren werden über den Blutstrom zu den Verbrauchergeweben transportiert.
In der Zelle angekommen, befinden sich die Fettsäuren zunächst im Cytoplasma, während die Enzyme der Beta-Oxidation in der mitochondrialen Matrix lokalisiert sind. Die innere mitochondriale Membran ist für langkettige Fettsäuren (ab 14 Kohlenstoffatomen) undurchlässig; kurzkettige (bis zu 12 C-Atome) passieren frei.
Aktivierung und Carnitin-Shuttle
Vor dem Transport muss die Fettsäure aktiviert werden. Die Reaktion wird durch die Acyl-CoA-Synthetase unter Verbrauch von ATP und Anfügung von Coenzym A katalysiert; das Produkt ist Acyl-CoA. Es ist wichtig, Acyl-CoA (Fettsäurerest) und Acetyl-CoA (Zweikohlenstofffragment) nicht zu verwechseln.
Der Transfer des Acylrests in die Matrix erfolgt in drei Schritten:
- Carnitin-Acyltransferase I an der äußeren Membran überträgt das Acyl von CoA auf Carnitin (an die OH-Gruppe) und bildet Acyl-Carnitin.
- Die Translokase der inneren Membran transportiert Acyl-Carnitin entlang des Konzentrationsgradienten in die Matrix.
- Carnitin-Acyltransferase II in der Matrix gibt das Acyl an das matrixständige Coenzym A zurück; freies Carnitin wird zurücktransportiert.
Beta-Oxidation gesättigter Fettsäuren
Der Name des Prozesses leitet sich davon ab, dass die chemischen Umwandlungen das β-Kohlenstoffatom betreffen (das zweite vom Carboxylende; das erste ist α). In einem Zyklus wird vom Acyl-CoA ein Zweikohlenstofffragment in Form von Acetyl-CoA abgespalten. Der Zyklus umfasst vier aufeinanderfolgende Reaktionen:
- Dehydrierung — Acyl-CoA-Dehydrogenase bildet eine Doppelbindung zwischen dem α- und β-Kohlenstoff; das Coenzym FAD wird zu FADH₂ reduziert.
- Hydratisierung — Enoyl-CoA-Hydratase lagert Wasser an die Doppelbindung an: H an das α-Kohlenstoffatom, OH an das β-Kohlenstoffatom; es entsteht β-Hydroxyacyl-CoA.
- Dehydrierung am β-Kohlenstoff — β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert die OH-Gruppe zu einer Ketogruppe; das Coenzym NAD⁺ wird zu NADH reduziert.
- Thiolytische Spaltung — β-Ketoacyl-CoA-Thiolase spaltet unter Beteiligung eines zweiten Coenzym-A-Moleküls Acetyl-CoA ab; das um zwei Kohlenstoffatome verkürzte Acyl-CoA tritt in einen neuen Zyklus ein.
Der Prozess ist zyklisch: Palmitinsäure (16 C) liefert 8 Moleküle Acetyl-CoA in 7 Zyklen. Das entstehende Acetyl-CoA tritt in den Citratzyklus ein, während NADH und FADH₂ in die Atmungskette gelangen.
Oxidation ungesättigter Fettsäuren
In natürlichen ungesättigten Fettsäuren weisen die Doppelbindungen eine cis-Konfiguration auf, während die Enoyl-CoA-Hydratase nur mit dem trans-Isomer arbeitet. Beim Erreichen der Position der Doppelbindung durch die Oxidation wird ein zusätzliches Enzyme eingeschaltet — die Enoyl-CoA-Isomerase, die die cis-Bindung in die trans-Form überführt.
Da die Doppelbindung im Substrat bereits vorhanden ist, wird die erste Reaktion des Zyklus (Dehydrierung mit FAD) übersprungen: Der Prozess beginnt sofort mit der Hydratisierung. Nach dem Passieren der Doppelbindung verläuft die Oxidation nach dem Standard-Vier-Reaktionen-Schema.
Oxidation von Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffanzahl
Im vorletzten Zyklus verbleibt bei einer solchen Säure ein Fünfkohlenstoffrest; nach der nächsten Abspaltung von Acetyl-CoA entsteht am Ende ein dreikohlenziges Propionyl-CoA. Sein weiteres Schicksal:
- Propionyl-CoA-Carboxylase (Coenzym — Biotin) lagert CO₂ an und bildet D-Methylmalonyl-CoA.
- Die Methylmalonyl-CoA-Epimerase wandelt die D-Form in L-Methylmalonyl-CoA um.
- Die Methylmalonyl-CoA-Mutase (Coenzym — Vitamin B₁₂, Cobalamin) baut das Molekül zu Succinyl-CoA um.
Succinyl-CoA ist ein Metabolit des Krebs-Zyklus, weshalb der Propionylrest in den gemeinsamen Katabolismusweg eingeschleust und zur Energiegewinnung genutzt wird.
Schlüsselpunkte
- Die Beta-Oxidation findet in der mitochondrialen Matrix statt und versorgt die Zelle beim Abbau von Fettsäuren mit Energie.
- Die Aktivierung von Fettsäuren zu Acyl-CoA wird durch die Acyl-CoA-Synthetase unter ATP-Verbrauch katalysiert.
- Langkettige Acyl-CoA werden über den Carnitin-Shuttle (CAT-I, Translokase, CAT-II) in die Matrix transportiert.
- Ein Zyklus umfasst Dehydrierung (FAD), Hydratisierung, Dehydrierung (NAD⁺) und thiolytische Spaltung unter Abspaltung von Acetyl-CoA.
- Bei der Oxidation ungesättigter Säuren überführt die Enoyl-CoA-Isomerase die cis-Bindung in trans, und die FAD-Reaktion wird übersprungen.
- Ungeradzahlige Fettsäuren liefern Propionyl-CoA, das über Carboxylierung und eine B₁₂-abhängige Mutase in Succinyl-CoA umgewandelt wird.
- Die Endprodukte sind Acetyl-CoA für den Citratzyklus sowie NADH und FADH₂ für die Atmungskette.