Adenylatcyclase-System
Das Adenylatcyclase-System gehört zu den nichtkatalytischen Mechanismen der transmembranen Signalübertragung und umfasst drei Hauptkomponenten: den Rezeptor (R-Protein), das G-Protein und das Enzym Adenylatcyclase. Der Rezeptor kann stimulierend (Rs) oder inhibierend (Ri) sein. Das G-Protein besteht aus drei Untereinheiten — α, β und γ; im inaktiven Zustand ist ein GDP-Molekül an die α-Untereinheit gebunden.
Die Aktivierung wird durch die Bindung eines Hormons an ein Rs-Protein ausgelöst, was dessen Konformation verändert und den Kontakt zur $\alpha$-Untereinheit ermöglicht. Die $\alpha$-Untereinheit verliert ihre Affinität zu BIP und gewinnt eine Affinität zu GTP. Nach der Bindung von GTP trennt sich die $\alpha$-Untereinheit vom $\beta\gamma$-Komplex und bewegt sich durch laterale Diffusion zur Adenylylcyclase. Der entstehende $\alpha$-GTP-Adenylcyclase-Komplex katalysiert die Umwandlung von ATP in cAMP.
cAMP bindet an die regulatorischen Untereinheiten der Proteinkinase A, was deren Dissoziation und die Aktivierung der katalytischen Untereinheiten bewirkt. Proteinkinase A phosphoryliert Zielproteine an Serin- und Threoninresten unter Verbrauch von ATP. Die Inaktivierung des Systems wird durch die eigene GTPase-Aktivität der $\alpha$-Untereinheit gewährleistet: GTP wird zu GDP hidrolysiert, die $\alpha$-Untereinheit kehrt zum $\beta\gamma$-Komplex zurück. Bei der Interaktion mit einem Ri-Protein inhibiert $\alpha$i-GTP die Adenylylcyclase, die cAMP-Konzentration sinkt, die Proteinkinase A assoziiert sich neu und die Proteinphosphorylierung nimmt ab.
Inositolphosphat-System
Dieses System ist ebenfalls nichtkatalytisch und umfasst einen Rezeptor, das Gq-Protein und das Enzym Phospholipase C (PLC). Das Aktivierungsprinzip der α-Untereinheit verläuft analog zum vorherigen: GTP-Bindung, Ablösung vom βγ-Komplex und Aktivierung der PLC.
Phospholipase C hydrolysiert das Membran-Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) unter Bildung von zwei sekundären Botenstoffen: Diacylglycerol (DAG), das in der Membran verbleibt, und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP₃), das in das Cytosol gelangt.
- IP₃ bindet an Calciumkanäle des endoplasmatischen Reticulums und bewirkt deren Öffnung; Ca²⁺-Ionen strömen dem Konzentrationsgradienten folgend in das Cytosol.
- Ca²⁺ bindet an das Protein Calmodulin (4 Bindungsstellen), und der entstehende Komplex aktiviert Ca²⁺-Calmodulin-abhängige Proteinkinasen, welche Proteine an Serin und Threonin phosphorylieren.
- Ca²⁺ aktiviert gemeinsam mit DAG und Phosphatidylserin die Proteinkinase C, welche ebenfalls Proteine an Serin und Threonin phosphoryliert.
Katalytische Rezeptoren: Insulin und ANP
Zu den katalytischen Rezeptoren gehören der Insulinrezeptor und der Rezeptor für den atrialen natriuretischen Faktor (ANP). Der Insulinrezeptor ist ein Tetramer aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten; die β-Untereinheiten besitzen eine Tyrosinkinase-Aktivität.
Bei der Bindung von Insulin an die α-Untereinheiten autophosphorylieren die β-Untereinheiten Tyrosinreste und phosphorylieren zudem IRS-Proteine (Insulin-Rezeptor-Substrate). Effekte der Signalkaskade:
- Erhöhung des Glucosetransports in insulinabhängigen Geweben durch Einbau von GLUT-4 in die Membran;
- Aktivierung der Phosphoproteinphosphatase, welche Enzyme der Glykogensynthese und der Glykolyse dephosphoryliert;
- Aktivierung der Phosphodiesterase, die cAMP spaltet und das Adenylatcyclase-System hemmt;
- Veränderung der Genexpression spezifischer Proteine.
Das Guanylatcyclase-System ist für ANP wirksam. Der Rezeptor selbst fungiert als Guanylatcyclase; bei Ligandenbindung wird die Umwandlung von GTP in cGMP katalysiert. cGMP aktiviert die Proteinkinase G (ein Analogon der Proteinkinase A), welche Zielproteine phosphoryliert.
Intrazelluläre Rezeptoren
Hydrophobe Hormone (z. B. Cortisol und andere Steroide) passieren frei die cytoplasmatische Membran und binden an intrazelluläre Rezeptoren. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und interagiert mit spezifischen DNA-Abschnitten:
- Die Bindung an einen Enhancer steigert die Transkription entsprechender Genes;
- Die Bindung an einen Silencer unterdrückt die Transkription.
Die Veränderung der Proteinsyntheserate führt zu einer Umstellung des Zellstoffwechsels. Dieser Signalweg ist typisch für Steroid- und Schilddrüsenhormone.
Wahl des Signalübertragungswegs und Hormonbeispiele
Der Typ des verwendeten Systems wird durch die physikochemischen Eigenschaften des Hormons bestimmt. Hydrophile Hormone können die Lipiddoppelschicht nicht durchdringen und wirken über Membranrezeptoren (Adenylatcyclase-, Inositolphosphat-, katalytische Systeme). Hydrophobe Hormone passieren die Membran und wirken über intrazelluläre Rezeptoren.
- Adenylatcyclase-System: Adrenalin (über β-Rezeptoren), Glucagon.
- Inositolphosphat-System: Angiotensin II, Adrenalin in der Leber (α₁-Rezeptoren), ADH (Vasopressin) über V₁-Rezeptoren der glatten Muskulatur.
- Katalytische Rezeptoren: Insulin (Tyrosinkinase-Typ), ANP (Guanylatcyclase-Typ).
- Intrazelluläre Rezeptoren: Cortisol und andere Steroidhormone.
Schlüsselpunkte
- Das Adenylatcyclase- und das Inositolphosphat-System gehören zu den nichtkatalytischen, während der Insulin- und der ANP-Rezeptor zu den katalytischen Systemen zählen.
- Die α-Untereinheit des G-Proteins besitzt eine GTPase-Aktivität, die für die Selbstinaktivierung des Systems sorgt.
- Als sekundäre Botenstoffe fungieren cAMP, cGMP, IP₃, DAG und Ca²⁺-Ionen.
- Die Phospholipase C hydrolysiert PIP₂ zu IP₃ und DAG; IP₃ mobilisiert Ca²⁺ aus dem ER.
- Der Insulinrezeptor besitzt Tyrosinkinase-Aktivität und stimuliert den Einbau von GLUT-4 in die Membran.
- Die Proteinkinasen A, G, C sowie die Ca²⁺-Calmodulin-abhängige Proteinkinase phosphorylieren Proteine an Serin- und Threoninresten.
- Hydrophile Hormone wirken über Membranrezeptoren, hydrophobe (Steroid-)Hormone über intrazelluläre Rezeptoren.
- Steroidhormone regulieren die Transkription durch Bindung an Enhancer oder Silencer der DNA.