Myoglobin und Hämoglobin: Vergleich von Struktur und Funktion
Myoglobin ist ein komplexes Muskelgewebeprotein mit einer tertiären Höchststruktur, das aus einer einzigen Polypeptidkette besteht und ein Häm (ein aktives Zentrum) enthält. Hämoglobin besitzt eine Quartärstruktur: vier Protomere (zwei α-Globin- und zwei β-Globinketten) und vier Hämgruppen, also vier aktive Zentren.
Myoglobin besitzt eine hohe Sauerstoffaffinität und hält diesen fest, wobei es ihn nur bei ausgeprägter Gewebehypoxie abgibt. Hämoglobin hat eine geringere Affinität und erfüllt eine Transportfunktion: Es transportiert O₂ von der Lunge ins Gewebe und CO₂ vom Gewebe in die Lunge. Die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins wird reguliert, die des Myoglobins nicht.
Hämoglobin ist ein oligomeres Domainprotein: Jede seiner Untereinheiten wird als Protomer bezeichnet, und in der Mitte des Moleküls befindet sich eine allosterische Kavität. Myoglobin ist kein oligomeres Protein.
Struktur des Häms und Rolle der Histidine
Die Sekundärstruktur der Globinkette wird durch acht α-Helices (A–H) repräsentiert. Das Häm liegt in einer hydrophoben Tasche zwischen den Helices F und E und wird durch zwei Schlüsselhistidine fixiert.
Das Häm selbst ist ein Porphyrinring aus vier Pyrrolringen, deren Stickstoffatome Koordinationsbindungen mit dem zentralen Eisenatom Fe²⁺ eingehen. Die Seitenketten des Rings sind Vinyl-, Methyl- und Propionylgruppen.
- His F8 (proximal) bildet eine Koordinationsbindung mit dem Häm-Eisen und fixiert es im Protein.
- His E7 (distal) gewährleistet die korrekte Orientierung des O₂-Moleküls in der Tasche und erhöht die Sauerstoffaffinität des Häms im Vergleich zu Kohlenmonoxid (CO), wodurch das Risiko einer Vergiftung gesenkt wird.
Die hydrophobe Umgebung des Häms verhindert das Eindringen von Wasser, was die Oxidation von Fe²⁺ zu Fe³⁺ (Methämoglobin), das keinen Sauerstoff binden kann, verhindert. Bei der O₂-Bindung „zieht“ His F8 das Eisen zurück in die Porphyrinebene – diese Bewegung löst kooperative Veränderungen aus.
Kooperative Sauerstoffbindung
Die Regulation der Hämoglobin-Affinität zu O₂ beginnt mit einer kooperativen Konformationsänderung der Protomere. Bei der Bindung des ersten Sauerstoffmoleküls ändert das entsprechende Protomer seine Konformation und erleichtert die O₂-Bindung durch das benachbarte Protomer. Jedes nachfolgende Molekül bindet leichter: Die Bindung des vierten Moleküls erfolgt etwa 300-mal leichter als die des ersten.
Analog verläuft auch die Sauerstoffabgabe: Je mehr O₂ bereits abgespalten wurde, desto leichter wird das nächste Molekül freigesetzt. Dies ergibt eine charakteristische S-förmige Dissoziationskurve und sorgt für eine effiziente Sauerstoffversorgung des Gewebes.
Bohr-Effekt und 2,3-BPG-Regulation
Bohr-Effekt: Je stärker Hämoglobin protoniert ist, desto leichter gibt es Sauerstoff ab. In Geweben mit aktivem Metabolismen entsteht CO₂, das mit Wasser Kohlensäure bildet, welche in H⁺ und HCO₃⁻ dissoziiert. Die Ansammlung von Protonen und die Ansäuerung des Milieus stabilisieren die Desoxyform des Hämoglobins und erleichtern die O₂-Freisetzung. CO₂ bindet zusätzlich an die N-terminalen Gruppen der Protomere und bildet Carbaminohämoglobin.
In der zentralen allosterischen Kavität des Hämoglobins bindet 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG), ein Intermediärmetabolit, der in Erythrozyten im Rapoport-Luebering-Shunt gebildet wird. Bei Hypoxie verstärkt sich seine Synthese. Durch die Bindung an die zentrale Kavität senkt 2,3-BPG die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins und erleichtert dessen Abgabe an das Gewebe.
Fetales Hämoglobin (HbF) bindet 2,3-BPG schwach und besitzt daher eine erhöhte O₂-Affinität, was für den Sauerstofftransport über die Plazenta von der Mutter zum Fötus unerlässlich ist.
Denaturierung und Chaperone
Denaturierung ist die Störung der Quartär-, Tertiär- und teilweise Sekundärstruktur eines Proteins unter Erhalt der Primärstruktur. Sie kann reversibel (mit der Möglichkeit der Rückkehr in die native Konformation) oder irreversibel sein.
- Hohe Temperaturen – zerstören Wasserstoffbrückenbindungen.
- Säuren und Basen – zerstören Wasserstoffbrücken- und Ionenbindungen.
- Alkohole, Phenole, Harnstoff – zerstören vorwiegend Wasserstoffbrückenbindungen.
In der Zelle funktionieren Chaperone, die eine Denaturierung verhindern und die korrekte Faltung unterstützen. Man unterscheidet zwischen konstitutiven Chaperonen (ständig vorhanden) und induzierbaren, wie z. B. Hitzeschockproteinen (HSP), deren Synthese als Reaktion auf Stress verstärkt wird.
Sichelzellanämie
Sichelzellanämie (HbS) ist eine erbliche Hämoglobinopathie, die durch eine Punktmutation im β-Globingen verursacht wird: An der sechsten Position der Polypeptidkette ist Glutaminsäure (negativ geladen, hydrophil) durch Valin (hydrophob, ungeladen) ersetzt.
Das Auftreten eines hydrophoben Rests an der Oberfläche des Moleküls erzeugt komplementäre Bereiche, über die desoxygenierte HbS-Moleküle zu langen Fasern aggregieren. Dies verformt die Erythrozyten, verleiht ihnen eine Sichelform und beeinträchtigt die Elastizität und Plastizität der Membran.
- Sichelförmige Erythrozyten passieren Kapillaren schlecht, was Mikrothrombosen und Gewebeischämien verursacht.
- Ihre Lebensdauer ist verkürzt, was zu hämolytischer Anämie und chronischer Hypoxie führt.
- Formenbezeichnungen: HbA – normales adultes Hämoglobin, HbF – fötales, HbS – Sichelzell-Hämoglobin.
Die hohe Mutationsfrequenz in afrikanischen Ländern wird durch den Selektionsvorteil heterozygoter Träger in Malaria-Endemiegebieten erklärt: Plasmodien vermehren sich schlechter in Sichelzellen, die schneller abgebaut werden, ohne dass der Parasit seinen Entwicklungszyklus vollenden kann.
Schlüsselpunkte
- Myoglobin ist ein Monomer mit einem Häm und hoher O₂-Affinität; Hämoglobin ist ein Tetramer (2α + 2β) mit vier Hämgruppen und Transportfunktion.
- Das Häm wird in der Tasche zwischen den F- und E-Helices fixiert; His F8 bindet Fe²⁺, His E7 orientiert O₂ und senkt die CO-Affinität.
- Die kooperative O₂-Bindung sorgt für eine S-förmige Dissoziationskurve und eine effiziente Sauerstoffversorgung des Gewebes.
- Bohr-Effekt: H⁺ und CO₂ senken die Hämoglobin-Affinität zu O₂ und erleichtern dessen Abgabe in aktivem Gewebe.
- 2,3-BPG bindet in der zentralen Kavität und vermindert die O₂-Affinität; bei Hypoxie steigt sein Spiegel an.
- Fetales Hämoglobin HbF bindet 2,3-BPG schwach und hat eine höhere O₂-Affinität.
- HbS – Glu6→Val-Substitution in der β-Kette, die zu Hämoglobinaggregation und Sichelzellverformung der Erythrozyten führt.
- Heterozygotie für HbS bietet Resistenz gegen Malaria, was die hohe Mutationsfrequenz in Afrika erklärt.