Cytochrom P450 (CYP): Isoformen, Induktoren, Inhibitoren und klinische Wechselwirkungen

1. Allgemeine Informationen

• Cytochrome P450 bilden eine Superfamilie hämhaltiger Monooxygenasen; beim Menschen gibt es insgesamt ~57 Isoformen.
• Die größte Bedeutung für die Xenobiotika-Biotransformation haben die Familien CYP1, CYP2 und CYP3.
• Phasen des Stoffwechsels: Phase I (Oxidation/Reduktion/Hydrolyse – oft über CYP) → Phase II (Konjugation – Glukuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung, Glutathion).
• Der genetische Polymorphismus bestimmt individuelle Unterschiede.
• Wechselwirkungen über CYP-Enzyme gehören zu den Hauptursachen für Medikationsfehler und UAW (unerwünschte Arzneiwirkungen).

2. Wichtige Isoformen

CYP3A4/3A5

• Metabolisiert ~50 % der Arzneimittel.
• Lokalisierung: Leber + Darm (erhebliche präsystemische Elimination).
• Substrate: Statine (Atorvastatin, Simvastatin), Ca²⁺-Kanalblocker, Proteaseinhibitoren, Makrolide, Azole, Tacrolimus/Ciclosporin, Alprazolam, Midazolam, Sildenafil, Chinidin, Amiodaron.
• Inhibitoren: Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Grapefruitsaft, Cobicistat.
• Induktoren: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut, Efavirenz, Glukokortikoide (in geringerem Maße).

CYP2D6

• ~25 % der Arzneimittel; wird nicht induziert.
• Hoher Polymorphismusgrad: ultraschnelle (1–10 % Europäer, 30 % Äthiopier), schnelle (normal), intermediäre, langsame (5–10 % Europäer).
• Substrate: Betablocker (Metoprolol, Propranolol), Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Venlafaxin), Antipsychotika (Haloperidol, Risperidon), Codein/Tramadol (Prodrugs!), Tamoxifen (Prodrug), Dextromethorphan.
• Inhibitoren: Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin.

CYP2C9

• Substrate: Warfarin (S-Isomer), Phenytoin, NSAID (Ibuprofen, Celecoxib, Diclofenac), Losartan, Glimepirid, Glipizid.
• Inhibitoren: Fluconazol, Amiodaron, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Miconazol.
• Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin.
• Polymorphismen *2, *3 → langsame Metabolisierer → ↑ Blutungsrisiko unter Standarddosen von Warfarin.

CYP2C19

• Substrate: Clopidogrel (Prodrug!), PPI (Omeprazol, Esomeprazol), Diazepam, Phenytoin, Citalopram, Escitalopram, Voriconazol.
• Inhibitoren: Omeprazol, Esomeprazol, Fluconazol, Fluoxetin.
• Induktoren: Rifampicin.
• Polymorphismen: langsame Metabolisierer (15–20 % Asiaten, 3–5 % Europäer) – Clopidogrel ist unwirksam; ↓ Aktivierung zum Thiol-Metaboliten.

CYP1A2

• Substrate: Koffein, Theophyllin, Clozapin, Olanzapin, Duloxetin, Tizanidin, Melatonin.
• Inhibitoren: Ciprofloxacin, Fluvoxamin, orale Kontrazeptiva, Cimetidin.
• Induktoren: Rauchen (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe), Omeprazol, Carbamazepin, Kreuzblütengewächse.
• Raucher: Dosen von Clozapin und Olanzapin um 50 % höher; bei Rauchentwöhnung – Toxizitätsrisiko.

CYP2E1

• Substrate: Paracetamol (Umwandlung in das hepatotoxische NAPQI), Ethanol, Isoniazid, Inhalationsanästhetika (Halothan).
• Induktoren: chronischer Alkoholkonsum, Isoniazid, Gallengangsobstruktion.
• Erklärt die Hepatotoxizität von Paracetamol bei chronischen Alkoholikern.

CYP2B6

• Substrate: Efavirenz, Bupropion, Methadon, Ketamin, Cyclophosphamid.
• Polymorphismen beeinflussen die Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie.

3. Klinisch relevante Wechselwirkungen

4. Grapefruitsaft

• Grapefruit-Furanocoumarine sind irreversible CYP3A4-Inhibitoren im Darm (Wirkung 24–72 Std.).
• Erhöhen die Bioverfügbarkeit von Simvastatin, Atorvastatin, Amlodipin, Tacrolimus, Cyclosporin, Sildenafil, Buspiron, Amiodaron.
• Die gleichzeitige Einnahme ist bei einer Therapie mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite kontraindiziert.

5. Prodrugs und Metabolisierung

• Codein → Morphin (CYP2D6).
• Tramadol → O-Desmethyltramadol (CYP2D6).
• Clopidogrel → aktives Thiol (CYP2C19 + 3A4).
• Tamoxifen → Endoxifen (CYP2D6).
• Cyclophosphamid → alkylierende Metaboliten (CYP2B6, 3A4).
• Losartan → EXP3174 (CYP2C9).
• Hinweis: Bei langsamen Metabolisierern sind Prodrugs unwirksam, bei ultraschnellen besteht Toxizität.

6. Pharmakogenetik

• CYP2D6: > 100 Varianten; Klassifikation in PM (poor), IM (intermediate), EM (extensive/normal), UM (ultrarapid).
• CYP2C19: *2, *3 — langsam; *17 — ultraschnell (↓ PPI-Wirksamkeit).
• CYP2C9: *2, *3 — reduzieren die Aktivität → niedrigere Warfarin-Dosen.
• VKORC1 — Target von Warfarin, Beitrag zur Dosisvariabilität.
• Testung gemäß CPIC- und FDA-Empfehlungen (pharmakogenetische Tabellen in PharmGKB).

7. CYP-Inhibitoren – Klassifikation

• Starke (↑ AUC ≥ 5×): Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Cobicistat, Grapefruit.
• Mäßige (AUC ↑ 2–5×): Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil.
• Schwache (AUC ↑ 1,25–2×): Cimetidin, Ciprofloxacin.
• «Mechanism-based» (necrotic/suicide) — irreversible Inaktivierung (Clarithromycin, Grapefruit, Ritonavir).

8. CYP-Induktoren

• Starke (↓ AUC ≥ 80 %): Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (St. John's wort), Enzalutamid.
• Mäßige: Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Barbiturate.
• Induktion — langsamer Effekt (7–14 Tage), erfordert Anreicherung des Enzyms.
• Nach Absetzen des Induktors — «Abfall» der Substratspiegel nach 2–4 Wochen.

9. Besondere Situationen

• Schwangerschaft: ↑ CYP3A4, 2D6 → Dosisanpassungen können erforderlich sein (Phenytoin, Labetalol).
• Kinder: Reifung der CYP-Isoformen im Laufe des ersten Lebensjahres; Dosen pro kg entsprechen nicht denen von Erwachsenen.
• Ältere Menschen: Verminderte Leberdurchblutung und Aktivität bestimmter CYP → ↓ Startdosen.
• Leberinsuffizienz: Verminderte CYP, Dosisanpassung nach Child-Pugh.
• Kritische Zustände: CYP-Variabilität, Entzündungen unterdrücken CYP3A4.

10. Klinische Empfehlungen

• Überprüfung von Arzneiwechselwirkungen über Datenbanken (UpToDate Lexicomp, Medscape, Drugs.com, klinische Pharmazeuten).
• Minimierung von Polypharmazie.
• Pharmakogenetische Testung bei Langzeittherapie mit Substraten mit enger therapeutischer Breite (Warfarin, Clopidogrel, TZA, Antiepileptika).
• Aufklärung des Patienten zur Vermeidung von Grapefruit und Johanniskraut (St. John's wort).

11. FAQ

Warum ist Codein bei Kindern < 12 Jahren kontraindiziert?
Variables CYP2D6; bei ultraschnellen Metabolisierern rasche Umwandlung in Morphin mit dem Risiko einer Atemdepression. FDA Black-Box-Warnung seit 2013.

Wie überprüft man Wechselwirkungen?
Datenbanken: UpToDate Lexicomp, Drugs.com, Medscape. In Russland — Vidal, GRLS. Konsultation eines klinischen Pharmazeuten bei komplexen Therapieschemas.

Welche PPI sollten bevorzugt mit Clopidogrel kombiniert werden?
Pantoprazol und Rabeprazol hemmen CYP2C19 weniger stark. Omeprazol, Esomeprazol — ↓ Wirkung von Clopidogrel (klinisch am relevantesten).

Darf Rauchenden die übliche Clozapin-Dosis verabreicht werden?
Nein; Rauchen induziert CYP1A2 → Clozapin- und Olanzapin-Dosen sind 30–50 % höher als bei Nichtrauchern. Bei Raucherentwöhnung — Dosis nach unten anpassen.

Warum ist Rifampicin in Kombinationen gefährlich?
Starker Induktor von CYP3A4, 2C9, 2C19, 1A2 + P-gp → ↓ Spiegel vieler Medikamente (Warfarin, Kontrazeptiva, ART, Tacrolimus). Bei Verordnung stets Wechselwirkungen prüfen.

Siehe auch: Pharmakokinetik · Antikoagulanzien · Antidepressiva · Antibiotika · Pharmakologie-Katalog