微生物表面结构作为 PAMP 的来源
健全的抗感染防御机制的发展在很大程度上取决于病原体的抗原结构。绝大多数微生物细胞壁的基础是肽聚糖——一种复杂的聚合物，包含胞壁酸残基和多肽成分。
不同微生物群体的表面架构具有特异性，这决定了免疫系统潜在配体（PAMP）的组合：
| 微生物群体 | 表面架构 | 关键模式（PAMP） |
|---|---|---|
| 革兰氏阳性菌 | 坚固的肽聚糖层（胞壁肽）位于外侧 | 脂磷壁酸（贯穿外壳直至细胞膜） |
| 革兰氏阴性菌 | 肽聚糖被额外的外脂质双层覆盖 | LPS（脂多糖），含有毒性的脂质 A |
| 分枝杆菌 | 细胞壁富含复杂的脂质化合物 | 分枝菌酸、糖脂、脂阿拉伯甘露聚糖 |
无论属于哪种类型，许多细菌都可选择性地拥有荚膜和鞭毛。病毒的抗原结构则完全不同：它们由核衣壳呈现，其内部隐藏着核蛋白（核酸与特异性蛋白质的复合物）。
先天免疫：受体与识别
PAMP 的化学构型直接决定了先天免疫细胞的反应性质。此阶段的主要效应细胞是树突状细胞和髓系细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞）。它们的核心任务是吞噬病原体并传递信号以开启适应性应答。
为了发现外源分子，细胞会利用模式识别受体：
- 膜受体：主要由TLR（Toll样受体）家族代表。它们与直接位于微生物表面的 PAMP 接触。
- 细胞内受体：用于检测隐藏的模式。例如，革兰氏阳性菌的肽聚糖能够激活胞质 NOD 受体。另一个例子是定位於细胞质颗粒中的 TLR-9 受体；其靶标是细菌 DNA 的特异性 CpG 序列。
值得注意的是，被激活的淋巴细胞（经典适应性应答细胞）在其表面也会表达TLR。淋巴细胞直接对 PAMP 做出反应的能力证明了将免疫系统严格划分为先天性和获得性环节具有相对性。
对 PAMP 的非胸腺依赖性应答
在进化过程中，淋巴细胞受体学会了将微生物的外源分子识别为抗原。相当一部分微生物成分能够直接激活 B 淋巴细胞，而无需来自 T 细胞的辅助信号。此类结构被称为非胸腺依赖性（TI）抗原。
- I 型 TI 抗原（典型例子是革兰氏阴性菌的 LPS）作为 B 淋巴细胞的直接有丝分裂原起作用。
- II 型 TI 抗原（例如高分子量细菌多糖）通过交联和聚集 B 细胞膜上的 BCR 受体来启动体液免疫应答。
T 细胞非依赖性免疫应答的特异性：
- 由于缺乏 T 细胞的辅助，主要合成的抗体类别为 IgM。
- 所产生的免疫球蛋白对抗原表位的高亲和力（亲和力）保持在较低水平。
- 二次免疫应答形成极弱或根本不形成。
T 细胞非依赖性级联反应的主要优势在于其速度。体液免疫应答迅速展开，在强烈的 T 细胞依赖性应答成熟之前控制住感染。抗体对细胞外病原体和外毒素特别有效。同时，PAMP 与 TLR 的相互作用可刺激 Th1 淋巴细胞的激活，从而引导免疫系统走上建立可靠细胞免疫应答的道路。
简述：主题相关问答
人类有哪些主要的模式识别受体（PRR）家族？
先天免疫细胞的模式识别受体分为五个主要家族。
- Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）——识别膜上和内体中的 PAMP。
- NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）——识别肽聚糖。
- RIG样受体（RIG-like receptor，RLR）——识别 RNA。
- 甘露糖受体——结合糖类残基。
- 清道夫受体（Scavenger）——内化脂蛋白和 LPS。
存在哪些胞内 PRR，它们识别哪些配体？
胞内模式识别受体定位於胞质溶胶或内体膜上，并识别胞内病原体。
- NOD样受体（NLR，NOD1，NOD2）——识别细菌肽聚糖。
- RIG样受体（RLR，RIG-I，MDA5）——识别病毒 RNA。
- DAI（DNA-dependent activator of IRFs）——识别 DNA。
- 内体 TLR（TLR-3、TLR-7、TLR-8、TLR-9）——识别病毒和细菌核酸。
哪些 Toll 样受体（TLR）负责识别病毒核酸？
内体 Toll 样受体负责识别病毒核酸。
- TLR-3——识别病毒的双链 RNA（dsRNA）。
- TLR-7——识别病毒的单链 RNA（ssRNA）（例如流感病毒、HIV）。
- TLR-8——同样识别单链 RNA（ssRNA）。
- TLR-9——识别病毒和细菌 DNA 中的非甲基化 CpG 重复序列。
PAMP 与 TLR 结合后会激活哪些衔接蛋白和信号传导途径？
PAMP 与 TLR 结合后，会激活两条主要的信号传导级联途径。
- MyD88 依赖性途径——使用衔接蛋白 MyD88 和 Mal。信号通过激酶 IRAK、IRAK4、TRAF-6 和 TAK1 传递，导致转录因子 NF-κB 的激活以及促炎细胞因子的合成。
- MyD88 非依赖性途径（针对 TLR-3 和 TLR-4）——使用衔接蛋白 TRIF 和 TRAM。信号通过 RIP1 和 TRAF3 蛋白传递，启动 NF-κB 和 IRF3 因子的激活，从而诱导干扰素基因。
巨噬细胞在受到 PRR 刺激时会释放哪些促炎细胞因子？
资料中指出了以下 PRR 激活及其相关信号通路的产物：
- 肿瘤坏死因子α（TNFα）——其合成与 MyD88 依赖性途径及转录因子 NF-κB 的激活有关；TNFα 由活化的巨噬细胞分泌。
- 白介素-1β（IL-1β）——要形成具有功能的活性产物，需要由炎症小体中的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 1（Caspase-1）对无活性的前体分子进行加工。
- 白介素-12（IL-12）——由活化的巨噬细胞产生；其产生由被 TLR 及其他 PRR 识别的病原体诱导。IL-12 诱导 Th1 细胞的分化。
为了记住脂多糖（LPS）结构的特点，请利用以下联想：“类脂 A —— 攻击性（Aggressive）”。正是革兰氏阴性菌脂多糖中的这个短脂质片段作为内毒素起作用并引起严重反应。
课堂与考试常见问题
为什么类脂 A 具有如此重大的临床意义？
类脂 A 是革兰氏阴性菌外膜的毒性成分。它具有内毒素的功能，这些微生物的主要生物学攻击性表现与其密切相关。
既然存在表面 TLR，免疫细胞为什么还需要细胞内受体？
某些病原体相关分子模式（PAMP），如细菌 DNA 或肽聚糖深层结构，从外部是无法触及的。为了在吞噬细胞内部检测到它们，NOD 受体和 TLR-9 会发挥作用。
非胸腺依赖性应答的主要缺点是什么？
在此类应答中会产生低亲和力抗体（主要是 IgM），并且几乎不形成免疫学记忆，因此二次应答表现微弱。
该主题的其他拓展内容
- 病毒的核衣壳结构与抗原结构
- 通过 BCR 受体簇集激活 B 细胞的机制
- 致病性真菌和原虫的特异性表面抗原
- Th1 淋巴细胞在协调细胞免疫应答中的作用
- 分枝菌酸和脂阿拉伯甘露聚糖的分子结构
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