细胞色素P450（CYP）：同工酶、诱导剂、抑制剂与临床相互作用

1. 概述

• 细胞色素 P450 是一类含血红素的单加氧酶超家族；人类基因组中共有约 57 种同工酶。
• 在异物（Xenobiotics）生物转化中起最重要作用的是 CYP1、CYP2 和 CYP3 家族。
• 代谢时相：I 相（氧化/还原/水解——通常由 CYP 介导）→ II 相（结合反应——葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、谷胱甘肽结合）。
• 遗传多态性决定了药代动力学的个体差异。
• 通过 CYP 介导的药物相互作用是导致用药错误和不良反应的主要原因之一。

2. 关键同工酶

CYP3A4/3A5

• 代谢约 50% 的药物。
• 分布：肝脏 + 肠道（明显的首过效应 / 消除）。
• 底物：他汀类（阿托伐他汀、辛伐他汀）、钙通道阻滞剂、蛋白酶抑制剂、大环内酯类、唑类抗真菌药、他克莫司/环孢素、阿普唑仑、咪达唑仑、西地那非、奎尼丁、胺碘酮。
• 抑制剂：克拉霉素、红霉素、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、利托那韦、葡萄柚汁、考比司他。
• 诱导剂：利福平、苯妥英、卡马西平、贯叶连翘（St. John's wort）、依法韦恩、糖皮质激素（作用较弱）。

CYP2D6

• 代谢约 25% 的药物；不能被诱导。
• 高度多态性：超快代谢者（1–10% 欧洲人，30% 埃塞俄比亚人）、快代谢者（正常）、中间代谢者、慢代谢者（5–10% 欧洲人）。
• 底物：β 受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔）、抗抑郁药（氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛）、抗精神病药（氟哌啶醇、利培酮）、可待因/曲马多（前药！）、他莫昔芬（前药）、右美沙芬。
• 抑制剂：帕罗西汀、氟西汀、安非他酮、奎尼丁、特比萘芬。

CYP2C9

• 底物：华法林（S-异构体）、苯妥英、NSAIDs（布洛芬、塞来昔布、双氯芬酸）、氯沙坦、格列美脲、格列吡嗪。
• 抑制剂：氟康唑、胺碘酮、复方磺胺甲恶唑、咪康唑。
• 诱导剂：利福平、卡马西平。
• 多态性 *2、*3 → 慢代谢者 → 在标准华法林剂量下出血风险 ↑。

CYP2C19

• 底物：氯吡格雷（前药！）、PPIs（奥美拉唑、埃索美拉唑）、地西泮、苯妥英、西酞普兰、艾司西酞普兰、伏立康唑。
• 抑制剂：奥美拉唑、埃索美拉唑、氟康唑、氟西汀。
• 诱导剂：利福平。
• 多态性：慢代谢者（15–20% 亚洲人，3–5% 欧洲人）——氯吡格雷无效；转化为活性巯基代谢物的过程 ↓。

CYP1A2

• 底物：咖啡因、茶碱、氯氮平、奥氮平、度洛西汀、替扎尼定、褪黑素。
• 抑制剂：环丙沙星、氟伏沙明、口服避孕药、西咪替丁。
• 诱导剂：吸烟（多环芳香烃）、奥美拉唑、卡马西平、十字花科蔬菜。
• 吸烟者：氯氮平、奥氮平剂量需增加 50%；戒烟时存在中毒风险。

CYP2E1

• 底物：对乙酰氨基酚（转化为具有肝毒性的 NAPQI）、乙醇、异烟肼、吸入性麻醉药（氟烷）。
• 诱导剂：慢性乙醇摄入、异烟肼、胆道梗阻。
• 解释了慢性酒精中毒者服用对乙酰氨基酚的肝毒性。

CYP2B6

• 底物：依法韦恩、安非他酮、美沙酮、氯胺酮、环磷酰胺。
• 多态性影响抗反转录病毒疗法（ART）的疗效。

3. 临床显著的药物相互作用

4. 西柚汁

• 西柚中的呋喃香豆素是肠道 CYP3A4 的不可逆抑制剂（作用持续 24–72 小时）。
• 提高辛伐他汀、阿托伐他汀、氨氯地平、他克莫司、环孢素、西地那非、丁螺环酮、胺碘酮的生物利用度。
• 使用窄治疗窗 CYP3A4 底物治疗期间禁止同时食用。

5. 前药与代谢

• 可待因 → 吗啡 (CYP2D6)。
• 曲马多 → O-去甲基曲马多 (CYP2D6)。
• 氯吡格雷 → 活性巯基代谢物 (CYP2C19 + 3A4)。
• 他莫昔芬 → 内托昔芬 (CYP2D6)。
• 环磷酰胺 → 烷化代谢物 (CYP2B6, 3A4)。
• 氯沙坦 → EXP3174 (CYP2C9)。
• 注意：对于慢代谢者，前药无效；对于超快代谢者，则存在毒性风险。

6. 药物基因组学

• CYP2D6：> 100 种变异；分为 PM（慢代谢型）、IM（中间代谢型）、EM（正常/广泛代谢型）、UM（超快代谢型）。
• CYP2C19：*2、*3 为慢代谢型；*17 为超快代谢型（↓ 质子泵抑制剂疗效）。
• CYP2C9：*2、*3 降低活性 → 华法林剂量降低。
• VKORC1：华法林的作用靶点，对剂量变异性有贡献。
• 根据 CPIC 和 FDA 建议进行检测（PharmGKB 中的药物基因组学表格）。

7. CYP 抑制剂分类

• 强效（↑ AUC ≥ 5倍）：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、考比司他、西柚。
• 中效（AUC ↑ 2–5倍）：红霉素、氟康唑、地尔硫卓、维拉帕米。
• 弱效（AUC ↑ 1.25–2倍）：西咪替丁、环丙沙星。
• “机制基于”（代谢性/自杀性）— 不可逆失活（克拉霉素、西柚、利托那韦）。

8. CYP 诱导剂

• 强效（↓ AUC ≥ 80%）：利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草、恩杂鲁胺。
• 中效：依法韦津、莫达非尼、波生坦、巴比妥类药物。
• 诱导作用是一个缓慢的过程（7–14 天），需要酶的蓄积。
• 诱导剂停用后 — 底物浓度在 2–4 周后“下降”。

9. 特殊情况

• 妊娠期：↑ CYP3A4、2D6 → 可能需要调整剂量（苯妥英、拉贝洛尔）。
• 儿童：CYP 亚型在出生第一年内逐渐成熟；按体重计算的剂量与成人不平效。
• 老年人：肝血流量及部分 CYP 活性降低 → ↓ 初始剂量。
• 肝功能不全：CYP 减少，根据 Child-Pugh 评分进行剂量调整。
• 危重状态：CYP 变异性大，炎症会抑制 CYP3A4。

10. 临床指南

• 通过数据库检查药物相互作用（UpToDate Lexicomp、Medscape、Drugs.com、临床药师）。
• 尽量减少多重用药。
• 对长期使用窄治疗窗药物（华法林、氯吡格雷、三环类抗抑郁药、抗癫痫药）的患者进行药物基因组学检测。
• 教育患者避免食用西柚和圣约翰草。

11. FAQ

为什么可待因禁用于 < 12 岁儿童？
CYP2D6 具有变异性；在超快代谢者中，可迅速转化为吗啡，存在呼吸抑制的风险。2013 年起获得 FDA 黑框警告。

如何检查药物相互作用？
数据库：UpToDate Lexicomp、Drugs.com、Medscape。在俄罗斯境内可使用 Vidal、国家药品注册网（ГРЛС）。复杂治疗方案应咨询临床药师。

哪种质子泵抑制剂与氯吡格雷联用更佳？
泮托拉唑和雷贝拉唑对 CYP2C19 的抑制作用较小。奥美拉唑、埃索美拉唑 — ↓ 氯吡格雷疗效（临床意义最为重大）。

吸烟者可以给予常规剂量的氯氮平吗？
不可以；吸烟会诱导 CYP1A2 → 氯氮平和奥氮平的剂量需比不吸烟者高 30–50%。戒烟时需下调剂量。

为什么利福平在联合用药中很危险？
它是 CYP3A4、2C9、2C19、1A2 以及 P-gp 的强效诱导剂 → ↓ 多种药物的血药浓度（华法林、避孕药、抗逆转录病毒药物、他克莫司）。处方时务必检查相互作用。

另见： 药代动力学 · 抗凝药物 · 抗抑郁药 · 抗生素 · 药理学目录