Tipos de alterações ao nível do DNA
Qualquer mutação gênica começa com a reorganização da sequência de nucleotídeos. Existem várias variantes básicas dessas alterações estruturais:
- Deleção — perda física de um fragmento de material genético.
- Duplicação — duplicação anormal ou repetida de uma determinada região do DNA.
- Inversão — rotação de um segmento da cadeia exatamente em 180 graus.
- Inserção — integração (inserção) de um fragmento adicional na cadeia original.
As substituições pontuais de bases nitrogenadas nos códons são classificadas separadamente:
- Transição — quando uma base púrica é substituída por outra púrica, ou uma pirimídica por outra pirimídica.
- Transversión — substituição cruzada de uma purina por uma pirimidina ou vice-versa.
Impacto na síntese proteica e no fenótipo
A alteração na estrutura do DNA reflete-se inevitavelmente no processo de tradução. Dependendo das consequências para a molécula proteica, distinguem-se cinco tipos de mutações:
- Neutras ("silenciosas"). Não se manifestam externamente de forma alguma. Devido à degeneração do código genético, o códon alterado frequentemente codifica o mesmo aminoácido, de modo que a estrutura da proteína não é afetada.
- Mutações de sentido trocado (missense). Uma substituição pontual de nucleotídeos na parte codificante leva à incorporação de um aminoácido diferente. Como resultado, é sintetizado um polipeptídeo com propriedades alteradas.
- Mutações sem sentido (nonsense). A substituição de uma base nitrogenada forma um códon de parada (côdon terminador). A síntese proteica é interrompida prematuramente e a tradução cessa.
- Regulatórias. Localizam-se nas regiões 5' ou 3' não traduzidas. O gene em si permanece intacto, mas a regulação de sua expressão é interrompida.
- Dinâmicas. Ocorrem devido a um aumento patológico no número de repetições de trinucleotídeos em partes funcionalmente significativas do gene. Isso pode bloquear completamente a transcrição ou conferir à proteína propriedades que perturbam seu metabolismo normal.
Classificação por desfechos e tipo celular
A gravidade das consequências para o organismo depende de quais células sofreram a falha e de quão crítico foi o defeito.
Quanto à localização do defeito primário, distinguem-se:
- Mutações gaméticas. Ocorrem nas células germinativas, são herdadas e dão origem a verdadeiras doenças genéticas (por exemplo, hemofilia ou fenilcetonúria).
- Mutações somáticas. Ocorrem nas células do corpo e não são transmitidas à prole. Frequentemente tornam-se a causa do desenvolvimento de tumores ou de certas doenças autoimunes.
- Combinadas. Combinam mutações tanto em células germinativas quanto somáticas (um exemplo é o retinoblastoma familiar).
Quanto ao desfecho clínico, as patologias são divididas em:
- Letais. Levam à morte na fase de desenvolvimento intrauterino (haploidias, monossomias autossômicas, a maioria das poliploidias).
- Subletais. Resultam em morte antes da puberdade, excluindo a capacidade de ter descendentes (síndrome de Louis-Bar, algumas hemofilias, agamaglobulinemia do tipo suíço).
- Hipogenitais. Associam-se à infertilidade (síndromes de Klinefelter, Turner).
Doenças monogênicas
As formas hereditárias de patologia são transmitidas aos filhos pelos pais através das células germinativas e sempre apresentam um heredograma. A forma mais comum de doenças gênicas são as doenças monogênicas.
Elas costumam ser diferenciadas de acordo com qual classe funcional de polipeptídeo foi afetada:
- Proteínas estruturais.
- Proteínas enzimáticas (conduzem a enzimopatias).
- Proteínas receptoras.
- Transportadores transmembranares.
A principal característica de qualquer doença monogênica é o seu tipo de herança. Pode ser autossômico dominante, autossômico recessivo, ligado ao cromossomo X (dominante ou recessivo), holândrico (ligado ao cromossomo Y) ou mitocondrial. É importante lembrar que, no tipo de herança recessiva, o fenótipo do heterozigoto pode não diferir do normal — as manifestações da doença serão fracas ou totalmente ausentes.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Dê exemplos de doenças monogênicas associadas a um defeito nas proteínas receptoras.
Exemplos diretamente confirmados por fontes:
- Obesidade monogênica por defeito nos genes dos receptores de leptina — mutações pontuais perturbam a cascata de regulação do apetite.
- Obesidade monogênica por defeito nos genes dos receptores de melanocortina — mutações pontuais perturbam a cascata de regulação do apetite.
Quais sistemas enzimáticos participam do reparo do DNA após o surgimento de uma mutação gênica?
Os processos de reparo do DNA envolvem sistemas enzimáticos que garantem o reconhecimento, a excisão e a substituição de segmentos danificados.
- Endonucleases (por exemplo, AP-endonuclease, UV-endonuclease) — reconhecem o dano e fazem um corte na fita de DNA próxima a ele.
- Exonucleases — removem a região danificada da fita.
- DNA-polimerases — sintetizam um novo fragmento de fita em substituição ao removido, utilizando a fita intacta como molde; também possuem atividade exonucleásica 3'–5' para correção de erros.
- DNA-ligases — restauram a ligação fosfodiéster, unindo o novo fragmento à cadeia principal.
- DNA-insertase — adiciona a base ausente à desoxirribose em caso de perda.
- Enzima fotorreativadora — cliva os dímeros de timina durante o reparo por fotorreativação.
Para memorizar rapidamente as substituições pontuais: Transição — substituição de bases semelhantes (purina por purina), Transversão — substituição de bases diferentes (purina por pirimidina).
Questões de aulas e exames
Por que as mutações neutras não se manifestam fenotipicamente?
Isso se deve à degeneração do código genético. A substituição de um nucleotídeo leva à formação de um novo códon que codifica o mesmo aminoácido, portanto a estrutura e a função da proteína não se alteram.
Qual é a diferença entre mutações missense e nonsense?
Na mutação missense, um aminoácido diferente é incorporado à cadeia polipeptídica, o que altera as propriedades da proteína. Na mutação nonsense, surge um códon de parada, fazendo com que a síntese proteica seja interrompida prematuramente.
As mutações em células somáticas são herdadas?
Não, as mutações somáticas não são transmitidas à descendência. Elas ocorrem nas células do corpo e podem causar, por exemplo, tumores. Apenas as mutações germinativas são herdadas.
O que mais estudar sobre o tema
- Mutações genômicas: poliploidia e aneuploidia
- Mecanismos de alteração não múltipla do número de cromossomos (não disjunção e retardamento na anáfase)
- Classificação das doenças segundo o papel dos fatores hereditários e ambientais
- Doenças ecogenéticas e doenças de predisposição genética
- Doenças cromossômicas na estrutura das patologias hereditárias
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