Chaperonas

Problema de dobramento e agregação proteica

Em todas as etapas da vida da proteína — desde a síntese no ribossomo e o transporte através das membranas até a montagem de oligômeros — surgem inevitavelmente conformações intermediárias e extremamente instáveis. Nesses estados, os radicais hidrofóbicos, que em uma proteína normalmente dobrada estão escondidos profundamente no interior da globula, acabam ficando na superfície.

Como a célula mantém uma alta concentração de várias moléculas, essas regiões hidrofóbicas expostas tendem a se unir imediatamente umas às outras. Isso leva à agregação (aglutinação) de proteínas pouco solúveis. A renaturação espontânea em tais condições é severamente dificultada, razão pela qual a natureza criou proteínas protetoras especiais — as chaperonas — para resolver este problema.

Suas tarefas básicas:

• Garantir o dobramento ideal (formação da estrutura nativa).
• Estabilizar a conformação nativa durante o funcionamento da proteína.
• Manter a estrutura durante distúrbios da homeostase celular.

Classificação das chaperonas moleculares

As chaperonas costumam ser divididas de acordo com dois critérios principais: massa das subunidades e tipo de síntese dependendo da presença de fatores de estresse.

Por massa molecular das subunidades:

1. De alto peso molecular (60–110 kDa). São famílias inteiras de proteínas relacionadas. Os representantes mais estudados são as classes Ch-60, Ch-70 e Ch-90. Por exemplo, a classe Ch-70 inclui proteínas com massa de 66 a 78 kDa.
2. De baixo peso molecular (15–40 kDa).

Por resposta ao estresse:

• Constitutivas. Apresentam um nível de síntese alto e constante (basal), que não depende de a célula estar ou não sob estresse.
• Induzíveis (proteínas de choque térmico, HSP). Em condições normais são sintetizadas em baixa quantidade, mas sua produção aumenta drasticamente sob estresse. Elas receberam esse nome porque foram descobertas pela primeira vez sob exposição a temperaturas que ameaçavam as proteínas com a desnaturação.

Mecanismo de ação das chaperonas-70 (Ch-70)

A classe Ch-70 é altamente conservada. Essas moléculas estão presentes em todos os compartimentos celulares: núcleo, citoplasma, mitocôndrias e retículo endoplasmático.

Estruturalmente, as Ch-70 representam uma única cadeia polipeptídica, em cuja extremidade carboxila há um sulco para ligação de peptídeos. Elas reconhecem curtos trechos de 7 a 9 aminoácidos de comprimento, ricos em radicais hidrofóbicos. Em proteínas globulares típicas, esses locais ocorrem aproximadamente a cada 16 aminoácidos.

Papel das Ch-70 na síntese proteica (Etapa A): Durante a tradução no ribossomo, a extremidade N-terminal da proteína aparece antes da extremidade C-terminal, mas toda a cadeia é necessária para o dobramento correto. As Ch-70 ligam-se ao polipeptídio co-traducionalmente (diretamente durante o processo de síntese). Elas cobrem os perigosos locais hidrofóbicos com seu sulco, prevenindo a agregação prematura antes que a síntese seja totalmente concluída.

Estrutura e funções das chaperonas-60 (Ch-60)

As chaperonas-60 entram em ação após a conclusão da síntese da cadeia (Etapa B). Sua principal tarefa é assegurar o dobramento de proteínas de alto peso molecular com conformação complexa (por exemplo, que possuem estrutura de domínios).

Ao contrário das Ch-70, as Ch-60 funcionam como um enorme complexo oligomérico, constituído por 14 subunidades. Elas formam uma cavidade cilíndrica de dois anéis empilhados (com 7 subunidades em cada um).

Cada subunidade possui três domínios:

1. Apical. Voltado para o interior da cavidade, enriquecido com radicais hidrofóbicos para a ligação inicial da proteína desnuda.
2. Intermediário.
3. Equatorial (na base). É aqui que ocorre a hidrólise do ATP.

A proteína com marcadores hidrofóbicos entra na cavidade isolada deste complexo. No interior, cria-se um ambiente específico onde ocorre uma busca constante por possíveis estruturas espaciais até que seja encontrada a única forma energeticamente mais favorável. Este processo requer um gasto significativo de energia na forma de ATP.

Funções adicionais das chaperonas

A proteção contra desnaturação e o dobramento de novas cadeias não são as únicas tarefas dessas proteínas. As chaperonas também são necessárias para a célula na:

• Montagem correta de proteínas oligoméricas complexas a partir de múltiplas subunidades.
• Transporte de proteínas através das membranas celulares e de organelas.
• Regulação da atividade funcional de complexos proteicos.
• Reconhecimento de proteínas irremediavelmente desaturadas com seu subsequente direcionamento para degradação nos lisossomos.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismo de ligação co-tracional da Ch-70 com o complexo ribossomal
• Bioenergética do dobramento: o papel detalhado do domínio equatorial da Ch-60 na hidrólise de ATP
• Participação de chaperonas na montagem de proteínas oligoméricas complexas
• Mecanismos de transporte de proteínas desnatutadas para os lisossomos com a ajuda de chaperonas
• Diferenças entre chaperonas constitutivas e proteínas de choque térmico ao nível da regulação genética

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