Principais fenômenos da administração repetida
Ao prescrever um curso de tratamento, o médico deve levar em consideração que a reação do organismo à mesma substância medicamentosa se transforma ao longo do tempo. A biodisponibilidade, o índice terapêutico e o perfil de efeitos colaterais podem sofrer alterações.
Na farmacologia, distinguem-se vários fenômenos principais que acompanham a administração repetida:
- Cumulação (acúmulo);
- Sensibilização;
- Habituação (tolerância);
- Dependência de medicamentos.
O processo de cumulação (Cumulatio)
A cumulação representa o acúmulo no organismo da própria substância medicamentosa ou dos efeitos que ela causa. Dependendo do substrato de acúmulo, o processo divide-se em dois tipos radicalmente diferentes.
Cumulação material A essência do fenômeno reside no acúmulo físico do fármaco no sangue e nos tecidos do paciente. A cada administração subsequente, a concentração da substância torna-se maior do que na administração anterior. Isso ocorre por várias razões:
- Metabolismo (inativação) retardado do fármaco.
- Excreção lenta (eliminação) do organismo.
- Ligação forte das moléculas às proteínas plasmáticas.
- Formação de depósitos em vários tecidos.
Exemplos típicos de agentes propensos à cumulação material são alguns fármacos hipnóticos (em particular, os barbituratos) e os glicosídeos cardíacos (fármacos de azaleia/dedaleira). A relevância clínica desse fenômeno é enorme: surge um alto risco de desenvolvimento de reações tóxicas, o que exige obrigatoriamente a correção oportuna da dosagem.
Cumulação funcional Neste caso, ocorre um aumento da ação do fármaco, mas sem o aumento da sua concentração física na corrente sanguínea. O mecanismo reside na somação de alterações nas funções de órgãos e tecidos. Um exemplo clássico é o efeito do álcool. Consequências graves na forma de "delirium tremens" (psicose alcoólica) podem se manifestar no momento em que o etanol já foi completamente metabolizado e não é detectado laboratorialmente no sangue. O efeito persiste e soma-se após a eliminação da toxina. Um mecanismo semelhante é característico dos inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO).
Habituação ou tolerância (Tolerantia)
A tolerância é a diminuição gradual da resposta farmacológica a um fármaco durante a sua aplicação repetida em dose inalterada. Como consequência, para alcançar o resultado terapêutico inicial, o paciente necessita de um aumento constante da dose.
Uma característica importante da tolerância é que ela se desenvolve tanto para os efeitos terapêuticos quanto para os tóxicos. Por exemplo, com o uso prolongado de morfina, diminuem simultaneamente tanto a analgesia quanto o efeito depressor sobre o centro respiratório. Os prazos de formação dessa habituação variam de alguns dias a muitos meses.
Mecanismos de formação da habituação:
- Via farmacodinâmica: realiza-se ao nível dos receptores. É característica dos agonistas (estimuladores de receptores). Ocorre dessensibilização — perda de sensibilidade do aparato receptor —, bem como down-regulation — diminuição da densidade física ou do número de receptores na membrana.
- Via farmacocinética: está associada à alteração do "destino" da substância dentro do organismo. Inclui a redução da absorção, a aceleração da eliminação ou a aceleração da biotransformação. Por exemplo, o fenobarbital é capaz de induzir enzimas hepáticas, acelerando assim o seu próprio metabolismo.
Para superar a tolerância, recorre-se à suspensão temporária do agente ou à rotação de fármacos (substituição por uma substância de outro grupo químico). No entanto, ao substituir, deve-se lembrar do fenômeno de tolerância cruzada: se a nova substância agir sobre as mesmas enzimas ou receptores, a tolerância persistirá, mesmo que a estrutura química dos fármacos seja diferente.
Taquifilaxia, mitridatismo e sensibilização
Sensibilização É o processo de formação de uma reação alérgica. A substância medicamentosa, atuando como hapte, liga-se às proteínas do plasma sanguíneo. O complexo resultante adquire propriedades antigênicas completas. Em resposta, o sistema imunológico começa a sintetizar anticorpos específicos. Com a administração repetida do fármaco alérgeno (muitas vezes penicilinas, sulfonamidas, procaína ou vitaminas hidrossolúveis), uma resposta alérgica é desencadeada.
Formas especiais de habituação
- Taquifilaxia (do grego tachys — rápido). Um hábito muito rápido, que surge com administrações em intervalos de 10 a 15 minutos. Um exemplo marcante é a efedrina, que atua de forma indireta, estimulando a liberação de noradrenalina. Com o uso frequente, os estoques desse mediador nas terminações nervosas simpáticas simplesmente se esgotam. A liberação de noradrenalina na fenda sináptica cai, e o efeito hipertensivo (aumento da pressão arterial) enfraquece rapidamente.
- Mitridatismo. O desenvolvimento gradual de insensibilidade a venenos e medicamentos fortes. Surge com um curso prolongado que começa com doses microscópicas, seguidas de seu aumento lento, mas constante. O termo remete à lenda histórica sobre o rei Mitrídates.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais grupos de medicamentos são propensos ao desenvolvimento de cumulação material?
Substâncias que são inativadas ou eliminadas lentamente, que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou que se depositam nos tecidos podem ser propensas ao desenvolvimento de cumulação material. As fontes indicam: alguns hipnóticos, em particular os barbituratos; glicosídeos cardíacos (fármacos de azaleia/dedaleira, por exemplo, digitoxina); fármacos que afetam a hemostasia; amiodarona; estricnina.
Quais substâncias causam cumulação funcional?
A cumulação funcional é causada por substâncias cujo efeito é intensificado sem aumentar sua concentração no organismo, por meio da somação de alterações nas funções de órgãos e tecidos. Tais substâncias incluem:
- Álcool (etanol) — causa o desenvolvimento de psicose alcoólica ("delirium tremens"), que ocorre quando a substância já foi metabolizada e não é detectada no sangue.
- Inibidores da MAO (monoamina oxidase).
Quais tipos de dependência de medicamentos são distinguidos na farmacologia?
Na farmacologia, distinguem-se dois tipos principais de dependência de medicamentos:
- Dependência psíquica — é primária e está associada ao desejo do paciente de repetir o estado de euforia causado pelo fármaco.
- Dependência física — desenvolve-se com a aplicação repetida da substância medicamentosa e manifesta-se pelo desenvolvimento da síndrome de abstinência (síndrome de retirada) após a interrupção do uso.
O que é a síndrome de abstinência (retirada) e após quais medicamentos ela ocorre?
A síndrome de abstinência (retirada) é um complexo de sintomas graves que surge após a interrupção do uso de um fármaco que causou dependência física. Esta síndrome ocorre após a descontinuação dos seguintes grupos de substâncias:
- Agentes hipnóticos — barbituratos (causam sintomas graves, podendo levar à morte) e benzodiazepínicos (cursam de forma mais leve).
- Analgésicos opioides — por exemplo, a morfina (manifesta-se por lacrimejamento, taquicardia, dores, sendo revertida pela administração de morfina).
- Agentes que atuam em sinapses colinérgicas — nicotina (surge com a cessação do tabagismo).
- Agentes psicotrópicos.
Questões de aulas e exames
Qual é a principal diferença entre a kumulação material e a funcional?
Na cumulação material, as próprias moléculas do fármaco acumulam-se nos tecidos ou no sangue devido à eliminação lenta. Na funcional, a concentração da substância não aumenta, mas as alterações estruturais e funcionais causadas por ela em órgãos acumulam-se e somam-se (por exemplo, lesões do sistema nervoso após a eliminação do álcool).
Como é possível superar a tolerância desenvolvida a um medicamento?
Existem duas táticas principais: fazer uma pausa temporária na administração deste medicamento ou realizar uma rotação — substituí-lo por um agente com efeito equivalente, mas de um grupo químico fundamentalmente diferente.
Por que, com o uso frequente de efedrina, a pressão arterial deixa de subir?
A taquifilaxia desenvolve-se. A efedrina funciona através da estimulação da liberação de noradrenalina e, com a administração muito frequente do fármaco, os estoques desse mediador nas terminações nervosas esgotam-se completamente, de modo que o efeito terapêutico desaparece.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de formação da dependência farmacológica física e psíquica
- Processos de indução de enzimas microssomais hepáticas usando barbitúricos como exemplo
- Fenômeno de *down-regulation*: diminuição da densidade de receptores nas membranas celulares
- Alteração da biodisponibilidade em diferentes vias de administração repetida
- Uso combinado de medicamentos e características de sua interação
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