Receptores intracelulares

Natureza dos receptores e requisitos dos ligantes

Ao contrário dos alvos de membrana, os receptores intracelulares são proteínas solúveis. Eles se localizam diretamente dentro da célula — em seu citosol ou no interior do núcleo. Essa localização impõe exigências rigorosas às substâncias (agonistas) capazes de interagir com eles.

Para alcançar seu alvo, o ligante deve superar a membrana plasmática por conta própria. Isso só é possível para substâncias lipofílicas. Exemplos clássicos desses compostos incluem:

• Hormônios esteroides (incluindo glicocorticoides e hormônios sexuais).
• Hormônios tireoidianos.
• Vitaminas lipossolúveis (grupos A, ou retinoides, e grupo D).

Efeito genômico: sequência de ativação

O mecanismo de ação das substâncias através dos receptores nucleares ocorre em nível genético e representa um processo complexo de várias etapas. Toda a sequência, desde a penetração da molécula até a alteração das funções celulares, é chamada de efeito genômico.

O processo inclui as seguintes etapas:

1. O ligante lipofílico penetra livremente no interior da célula.
2. No citosol, a substância encontra seu receptor específico e se liga a ele.
3. Ocorre uma mudança conformacional na estrutura do próprio receptor.
4. O complexo "substância-receptor" formado é translocado (movido) para o núcleo celular.
5. No núcleo, o complexo se liga a regiões estritamente definidas da molécula de DNA.

O resultado dessa interação é a alteração da transcrição gênica. O processo de transcrição pode tanto ser ativado quanto reprimido (suprimido). Por sua vez, isso acarreta um aumento ou diminuição na síntese de proteínas funcionalmente ativas, como enzimas ou citocinas. Justamente a alteração do pool de proteínas celulares desencadeia uma nova cascata bioquímica, que observamos como o efeito farmacológico do medicamento.

Características temporais da resposta

A principal característica farmacológica dos medicamentos que agem através de receptores intracelulares é o desenvolvimento lento dos efeitos.

Ao contrário dos canais iônicos, onde a resposta surge em milissegundos, aqui existe um período latente (oculto) considerável. Ele pode variar de algumas horas a um dia inteiro. Esse atraso está associado ao fato de que a célula objetivamente precisa de tempo para executar o programa genético: início da transcrição, tradução e síntese subsequente de uma quantidade suficiente de novas moléculas proteicas.

Exemplos de implementação: glicocorticoides e PPARs

O mais fácil de entender a essência do funcionamento dos receptores intracelulares é através do modelo clássico dos glicocorticoides. Esses medicamentos causam dois efeitos característicos através da alteração do funcionamento dos genes:

• Efeito metabólico (hiperglicemia). O complexo hormônio-receptor ativa os genes responsáveis pelas enzimas da gliconeogênese. Como resultado, a síntese de glicose é estimulada e seu nível no sangue aumenta.
• Efeitos anti-inflamatório e imunossupressor. O medicamento causa a repressão (inibição) dos genes que codificam vários agentes pró-inflamatórios. A produção de moléculas de adesão, citocinas e da enzima ciclooxigenase é reduzida.

Outro alvo importante neste grupo são os PPARs (receptores ativados por proliferadores de peroxicoma). Eles desempenham um papel fundamental na regulação do metabolismo lipídico do organismo. Na prática clínica, os PPARs atuam como ponto de aplicação para agentes hipolipidêmicos (por exemplo, o fármaco clofibrato).

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mudanças conformacionais do receptor ao se ligar ao ligante
• O processo de translocação do complexo substância-receptor para o núcleo
• Mecanismo de ativação das enzimas da gliconeogênese
• Repressão dos genes da ciclooxigenase e de citocinas
• Receptores PPARs e o mecanismo de ação do clofibrato

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