O que são oncogenes e como eles funcionam
Em um organismo saudável, os genes que chamamos de oncogenes desempenham uma função fisiológica essencial. Eles codificam proteínas específicas que garantem a proliferação (divisão) e a diferenciação normais das populações celulares. Os produtos desses genes incluem vários fatores de crescimento, proteínas nucleares, GTPases e proteinoquinases.
É importante entender que o desenvolvimento de um tumor não pode ser associado à mutação de apenas um oncogene. A transformação maligna requer a interação combinada de vários oncogenes ao mesmo waktu, bem como de genes responsáveis pela regulação do ciclo celular.
Principais exemplos de oncogenes e suas funções:
- c-erbB — responsável pela síntese do receptor do fator de crescimento epidérmico.
- erbA — codifica um receptor sensível a hormônios esteroides.
- MYC — um gene com atividade múltipla que atua como um potente estimulador da divisão celular.
- BCR-ABL — um gene quimérico patológico. Ele produz uma proteína híbrida com atividade tirosina-quinase desregulada.
- A quinase aberrante JAK2 — ativa fatores de transcrição da família STAT. Como resultado, a célula passa a manter a proliferação de forma autônoma, mesmo sem a participação de fatores de crescimento externos.
- Genes de ciclinas e quinases dependentes de ciclina — asseguram a entrada da célula quiescente no ciclo mitótico.
Onco-suppressores (antioncogenes)
Se os oncogenes estimulam a divisão celular, os onco-suppressores (ou antioncogenes) desempenham a função exatamente oposta. Em condições normais, eles freiam a proliferação celular excessiva, atuando como um disjuntor biológico.
A patogênese do crescimento tumoral está intimamente relacionada ao dano dessas estruturas. Mutações genéticas levam à perda da função supressora. Como resultado, a célula perde os mecanismos de frenagem, o que cria condições ideais para a divisão repetida e o crescimento ilimitado do pool de células transformadas.
O guardião do genoma — a proteína p53
A proteína p53 é um dos reguladores mais importantes do ciclo celular. Sua ativação e alteração estrutural ocorrem quando a célula é exposta a fatores desfavoráveis: invasão viral, hipóxia ou dano direto ao DNA.
O mecanismo de ação da p53 consiste em sua ligação específica a regiões específicas do DNA e na supressão do crescimento celular na fase G1. Isso bloqueia o ciclo celular até a completa eliminação das anormalidades. Nas células danificadas, os níveis de p53 aumentam drasticamente, o que dá à célula o tempo necessário para o reparo do DNA.
Se os danos forem críticos e irreparables, a p53 normalmente inicia a apoptose — o «suicídio celular» programado. Nas células tumorais, esse mecanismo de defesa está quebrado: mutações no gene p53 são detectadas em quase 50% de todas as neoplasias.
O papel da proteína p27 no ciclo celular
Outro supressor importante do crescimento tumoral é a proteína p27. Seu mecanismo de ação baseia-se na interação direta com ciclinas e proteínas específicas Cdpk (Cyclin dependent proteinkinase). Ao formar um complexo com elas, a p27 bloqueia de forma confiável a entrada da célula na fase S do ciclo celular, prevenindo aduplicação prematura do material genético.
A relevância clínica desta proteína é particularmente alta na oncologia prática. Em particular, a avaliação de sua atividade é utilizada para o diagnóstico do câncer de mama. Está comprovado que a redução dos níveis de p27 é um sinal prognóstico desfavorável, indicando um caráter agressivo na evolução da doença.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os principais antioncogenes conhecidos, além de p53 e p27?
Além de p53 e p27, as fontes indicam como antioncogenes/genes supressores de tumor: Rb — um gene supressor; a perda de função dos genes supressores leva ao câncer, sendo o retinoblastoma citado como exemplo da perda do gene Rb; BRCA1/BRCA2 — genes supressores de tumor no câncer de mama, cujos produtos participam do reparo do DNA e da regulação do ciclo celular; a perda de sua função leva à desorganização do reparo do DNA, do controle do ciclo celular e da apoptose; APC — um antioncogene associado ao controle do número de células e dos contatos intercelulares.
Quais são os mecanismos de inativação de onco-suppressores além das mutações genéticas?
Além das mutações genéticas, as fontes indicam o mecanismo epigenético de inativação dos genes supressores: a hipermetilação seletiva de promotores leva ao «silenciamento» dos genes supressores e é uma alternativa à mutação gênica. As alterações epigenéticas são modificações hereditárias e reversíveis da expressão gênica sem mutações na sequência do DNA. Os mecanismos de regulação epigenética incluem metilação do DNA e modificações pós-tracionais de histonas; alterações na cromatina através da acetilação e metilação de histonas podem levar à ativação ou repressão da transcrição.
É fácil lembrar do equilíbrio através da analogia com um carro: os oncogenes são o «acelerador» (estimulam a divisão), e os onco-suppressores são o «freio» (param o ciclo). Se o acelerador travar (hiperativação do oncogene) ou os freios falharem (mutação do supressor), a célula ruma em direção à transformação tumoral em alta velocidade.
Questões de aulas e exames
Uma mutação em apenas um oncogene pode causar câncer?
Não, para o desenvolvimento de um tumor completo é sempre necessária a interação de múltiplos oncogenes mutados e genes reguladores da proliferação.
Em qual fase a proteína p53 interrompe o ciclo celular?
A proteína p53 bloqueia a divisão celular na fase G1, dando à célula tempo para reparar o DNA danificado até a eliminação completa das anomalias.
O que acontece se a proteína p53 perceber que o DNA não pode ser reparado?
Nesse caso, a p53 inicia a apoptose — o processo de «suicídio» programado da célula, para evitar a proliferação do clone mutante.
Para que serve a determinação do nível da proteína p27 na clínica?
Ela é utilizada no diagnóstico do câncer de mama. A redução dos níveis de p27 é um fator prognóstico desfavorável.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de ativação dos fatores de transcrição da família STAT
- O papel do gene quimérico BCR-ABL e sua atividade tirosina-quinase desregulada
- Interação de ciclinas e quinases dependentes de ciclina (Cdpk) no ciclo mitótico
- Processos de reparo do DNA durante a paragem do ciclo celular na fase G1
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