Variedades de receptores e subpopulações celulares
Os linfócitos T caracterizam-se por uma estrita regra de um único receptor: cada célula carrega em sua membrana apenas um tipo de dímero de reconhecimento de antígeno — seja $\alpha\beta$ ou $\gamma\delta$.
- $\alpha\beta$TCR. É o tipo principal de receptor. Os linfócitos que possuem tal TCR constituem mais de 95% do pool total de células T. Eles circulam livremente no sangue e na linfa, além de se localizarem nos órgãos linfoides secundários.
- $\gamma\delta$TCR. A segunda variedade de receptor, descoberta no final da década de 1980. É uma subpopulação minoritária, constituindo apenas 1–3%. No entanto, as células T $\gamma\delta$ possuem um tropismo pronunciado por tecidos de barreira. Por exemplo, na mucosa intestinal, seu conteúdo pode atingir 20–30% de todos os linfócitos T locais.
Organização molecular dos dímeros de reconhecimento
A parte do receptor que reconhece o antígeno pertence à superfamília das imunoglobulinas. No entanto, a molécula de TCR é estruturalmente muito mais simples do que os anticorpos clássicos e tem maior semelhança com as cadeias leves (L) das imunoglobulinas. Normalmente, formas solúveis de TCR não são formadas — são proteínas exclusivamente membranares.
Cada uma das duas cadeias polipeptídicas no dímero tem uma massa molecular de 40–60 kDa e consiste nas seguintes regiões:
- Região citoplasmática curta (3 a 5 resíduos de aminoácidos).
- Região transmembranar (10 a 12 resíduos).
- Domínios extracelulares (contêm 87 a 113 aminoácidos). Há dois deles em cada cadeia — o constante (domínio C, localizado mais próximo à membrana) e o variável (domínio V, distal). Ambos os domínios são formados por folhas $\beta$ e possuem um local de glicosilação cada.
As cadeias polipeptídicas estão conectadas entre si por uma ligação dissulfeto na região de dobradiça (hinge) acima da membrana. Forças eletrostáticas conferem estabilidade adicional ao complexo: os fragmentos transmembranares das cadeias carregam cargas opostas.
Características de reconhecimento A interação com o antígeno ocorre na região dos domínios V, que incluem 4 regiões estruturais relativamente estáveis e 3 regiões hipervariáveis (CDR). As regiões hipervariáveis de ambas as cadeias formam conjuntamente a cavidade de ligação ao antígeno. O mecanismo de reconhecimento é estritamente distribuído: o CDR3, que é o mais variável, entra em contato direto com o peptídeo antigênico, enquanto o CDR1 e o CDR2 ligam-se às regiões adjacentes da molécula de MHC.
Aparelho de sinalização: complexo CD3 e cadeias $\zeta$
Como as caudas intracelulares dos dímeros $\alpha\beta$ e $\gamma\delta$ são muito curtas, elas não conseguem transmitir o sinal para o interior da célula. O complexo CD3, ligado a eles de forma não covalente e composto pelas cadeias polipeptídicas $\gamma$, $\delta$ e $\varepsilon$, é responsável por esta função.
No centro do complexo receptor está o dímero de cadeias $\zeta$ (atualmente classificado como um marcador separado, CD247). A cadeia $\zeta$ é única em sua estrutura:
- Ela não pertence à superfamília das imunoglobulinas e não possui locais de glicosilação.
- Dos 143 aminoácidos da cadeia, a esmagadora maioria (112 resíduos) forma uma longa cauda intracelular.
Na parte citoplasmática das cadeias CD3 há um motivo de ativação ITAM em cada uma, e em cada cadeia $\zeta$ há três motivos desse tipo. É a essas regiões que se ligam as principais tirosina-quinases intracelulares: a enzima Fyn está associada ao CD3, e a quinase ZAP-70 transmite o sinal do dímero $\zeta$.
Correceptores CD4 e CD8
Para a ativação plena do linfócito, um único TCR não é suficiente. Correceptores participam obrigatoriamente do reconhecimento do complexo "antígeno + MHC", aumentando a afinidade do aparelho receptor pelo ligante em cerca de 100 vezes. Suas regiões citoplasmáticas estão associadas à quinase Lck.
Os correceptores funcionam de acordo com uma regra estrita de restrição:
- O CD8 (molécula dimérica) é expresso em linfócitos T citotóxicos e interage apenas com moléculas de MHC-I.
- O CD4 (monômero de 4 domínios) é um marcador de células T helper e liga-se apenas ao MHC-II.
Fato clínico: o domínio externo V1 do correceptores CD4 não apenas é responsável pela interação com o MHC-II, mas também serve como o principal alvo para o vírus HIV-1, fornecendo-lhe um sítio receptor (resíduos de aminoácidos 31–57 e 81–94) para a entrada na célula.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais funções os correceptores CD4 e CD8 desempenham durante a ativação do linfócito T?
Os correceptores CD4 e CD8 participam do reconhecimento do complexo "peptídeo antigênico + molécula de MHC" em conjunto com o receptor de células T principal. Eles desempenham as seguintes funções:
- Aumento da afinidade — aumentam a afinidade do complexo receptor pelo complexo antigênico em 100 vezes por meio da ligação adicional às moléculas de MHC (o CD4 liga-se ao MHC-II e o CD8 ao MHC-I).
- Transmissão de sinal — suas caudas citoplasmáticas estão associadas à tirosina-quinase intracelular Lck, necessária para a ativação.
- Formação de sinapse — o CD4 forma uma ligação não covalente com o TCR e "puxa" o receptor para a jangada lipídica (lipid raft), garantindo sua inclusão na composição da sinapse imune.
Quais vias de sinalização intracelular são ativadas após a fosforilação dos motivos ITAM do receptor de células T?
Após a fosforilação dos motivos ITAM, a tirosina-quinase ZAP-70 se liga a eles e é ativada, fosforilando a proteína adaptadora LAT. O LAT fosforilado liga moléculas de sinalização, incluindo SLP-76, Grb2, Vav, PLC$\gamma$1 e PI3K.
Como resultado, os seguintes elos da cascata de sinalização são ativados:
- Via da calcineurina — o IP3 promove a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático; o Ca2+ ativa a calcineurina, que desfosforila o NF-AT e garante sua translocação para o núcleo.
- Via da PLC$\gamma$1 — a fosfolipase C$\gamma$1 é envolvida na cascata de sinalização.
- Via da PI3K — a fosfoinositídeo 3-kinase é envolvida na cascata de sinalização.
Os fatores de transcrição NF-$\kappa$B, AP-1 e NFAT são ativados, o que é acompanhado pela expressão de genes necessários para a proliferação e diferenciação, incluindo IL-2 e CD25.
Quais genes codificam as cadeias alfa e beta do receptor de células T e em quais cromossomos eles estão localizados?
As cadeias alfa e beta do receptor de células T são codificadas por locos segmentados localizados em diferentes cromossomos.
- O gene da cadeia alfa (TRAV) — está localizado no cromossomo 14 (região 14q). O loco contém segmentos gênicos L, V, D, J e C (e também inclui os genes da cadeia delta).
- O gene da cadeia beta (TRBV) — está localizado no cromossomo 7 (região 7q). O loco contém segmentos gênicos L, V, D, J e C.
Quais enzimas realizam o processo de recombinação V(D)J durante a maturação do receptor de células T?
O processo de recombinação V(D)J durante a maturação do receptor de células T inclui os seguintes componentes:
- RAG-1 e RAG-2 — recombinases que formam um complexo ativo que se liga ao DNA e realiza a quebra na fronteira dos segmentos gênicos.
- Endonuclease — introduz uma quebra assimétrica de fita simples na estrutura de "grampo" de DNA resultante.
- Desoxirribonucleotidotransferase terminal (TdT) — realiza a síntese não template (não dependente de molde) de oligodesoxirribonucleotídeos.
- Proteína quinase dependente de DNA.
- DNA ligase IV.
Além disso, os heterodímeros HMG1/2 e Ku70/Ku80 participam da composição do complexo.
A regra de restrição é fácil de lembrar matematicamente: o produto dos dígitos do correceptores e da classe de MHC deve ser sempre igual a oito. O CD4 interage com o MHC-II (4 × 2 = 8), e o CD8 interage com o MHC-I (8 × 1 = 8).
Questões de aulas e exames
O complexo CD3 participa do reconhecimento de antígenos?
Não, as moléculas de CD3 não são capazes de reconhecer antígenos. Sua única, porém criticamente importante, função é transmitir o sinal químico para o interior do linfócito após a ligação do TCR com o ligante.
Onde ocorre a montagem do receptor de células T?
A montagem começa no retículo endoplasmático, onde o tetrâmero CD3 é formado e o dímero específico para o antígeno é acoplado. Em seguida, o complexo sofre glicosilação no aparelho de Golgi e é translocado para a membrana.
O complexo CD3 pode ser expresso na membrana sem o TCR?
Isto é clinicamente impossível. Sem a inclusão do dímero específico para o antígeno ($\alpha\beta$ ou $\gamma\delta$), o complexo CD3 livre degrada ou permanece preso no citoplasma da célula.
O que mais estudar sobre o tema
- Modelos espaciais da estrutura quaternária do TCR-CD3
- Mecanismo de interação das cadeias $\beta$ com superantígenos
- Diversidade genética das famílias de domínios V do TCR
- Características estruturais do $\zeta$-dímero em células T de mucosas
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