Características estruturais das moléculas CD4 e CD8
Os coreceptores pertencem à superfamília das imunoglobulinas. Na sua porção extracelular, estão presentes os domínios característicos do tipo V (variável) e do tipo C (constante).
- O coreceptor CD4 é uma cadeia polipeptídica única com massa molecular de aproximadamente 56–59 kDa. Sua parte extracelular consiste em quatro domínios alternados (V–C–V–C).
- O coreceptor CD8 tem uma estrutura de dímero cujas cadeias estão ligadas de forma não covalente e adicionalmente presas por pontes dissulfeto. Na maioria das células $\alpha\beta$T encontra-se um heterodímero de cadeias $\alpha$ e $\beta$ (massa total de 69 kDa). Em algumas células de mucosas, expressa-se um homodímero $\alpha\alpha$ (massa de 64 kDa). Cada cadeia da molécula CD8 possui apenas um domínio do tipo V, separado da membrana por um longo espaçador.
| Característica | CD4 | CD8 |
|---|---|---|
| Estrutura | 1 cadeia polipeptídica | Dímero ($\alpha\beta$ ou $\alpha\alpha$) |
| Domínios extracelulares | Quatro (V–C–V–C) | Um por cadeia (V) |
| Ligação ao MHC | MHC-II (via domínio $\beta_2$) | MHC-I (via domínio $\alpha_3$) |
| Principais células portadoras | Linfócitos T auxíliares (helper), linfócitos T reguladores | Linfócitos T citotóxicos |
Funções dos coreceptores e transdução de sinal
Os coreceptores desempenham três tarefas fundamentais:
- Aumento da afinidade pelo complexo "antígeno – molécula MHC".
- Formação da sinapse imunológica.
- Transdução de sinal intracelular.
As regiões citoplasmáticas das moléculas CD4 e CD8 estão firmemente ligadas à tirosina quinase Lck (uma enzima da família Src). É justamente a Lck que desempenha um papel crítico na transmissão do impulso de ativação a partir do receptor de células T. Quando o TCR reconhece o peptídeo antigênico, a molécula do coreceptor altera sua conformação espacial, o que multiplica a força de sua ligação com a enzima e desencadeia a cascata intracelular.
Papel na formação da sinapse imune
Ao contrário do complexo TCR–CD3, as moléculas dos coreceptores estão inicialmente localizadas em jangadas lipídicas — áreas estrutural e funcionalmente densas e especializadas da membrana celular.
Nos estágios iniciais da ativação do linfócito T, ocorre uma interação não covalente entre o complexo de reconhecimento de antígeno e o coreceptor. O coreceptor literalmente "puxa" o complexo receptor para o interior da jangada lipídica. Como resultado, forma-se a sinapse imune — uma estrutura membranosa temporária que assegura a apresentação antigênica com a máxima eficiência e uma poderosa ativação celular.
Moléculas acessórias e efeitos supressores
Além do CD4 e CD8, outras moléculas acessórias operam nas células T, tais como CD2 (50 kDa) e CD28 (44 kDa). Elas também contêm domínios do tipo V e C, e as cadeias polipeptídicas do CD28 são unidas por ligações dissulfeto. Uma diferença importante reside na sinalização intracelular: enquanto o CD4 e o CD8 operam através da quinase Lck, a cauda citoplasmática da molécula CD28 está associada à enzima PI-3K.
Curiosamente, os coreceptores são capazes não apenas de ativar a célula, mas também de transmitir sinais supressores (inibitórios). Se "unirmos" artificialmente as moléculas dos coreceptores com anticorpos monoclonais, a estimulação subsequente da célula via TCR levará não à ativação, mas à apoptose — a morte programada do linfócito T.
Paradoxo genético dos receptores
Os receptores de reconhecimento de antígenos dos linfócitos são capazes de identificar de $10^5$ a $10^6$ variantes de estruturas antigênicas. De acordo com a regra clássica "um gene — uma proteína", seriam necessários cerca de 1 milhão de genes para codificar tal arsenal.
No entanto, o número total de genes no genoma humano é inferior a 30.000, e nem todos atendem ao sistema imunológico. Esse paradoxo genético é resolvido por meio de um rearranjo complexo de segmentos de DNA: graças à combinação de diferentes fragmentos, o ser humano expressa cerca de $2,5 \times 10^7$ variantes apenas de genes V para o receptor de células T.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais proteínas intracelulares e vias de sinalização a quinase Lck ativa após a ligação do coreceptor?
Após a ligação do coreceptor, a tirosina quinase Lck fosforila a cadeia $\zeta$ do complexo receptor e ativa a tirosina quinase ZAP-70.
- Cadeia $\zeta$ — é fosforilada para subsequente ligação ao ZAP-70.
- ZAP-70 — após a ligação à cadeia $\zeta$, é fosforilada pela quinase Lck, o que aciona sua atividade enzimática.
A transmissão posterior do sinal ocorre através do substrato LAT, das proteínas adaptadoras SLP-76 e Vav, envolvendo quinases ligadas à membrana, o citoesqueleto e pequenas proteínas G.
Por quais mecanismos genéticos é assegurada a diversidade dos receptores de células T?
A diversidade dos receptores de células T é garantida por meio do rearranjo (recombinação) dos genes dos receptores em linfócitos em amadurecimento. Os seguintes mecanismos estão envolvidos neste processo:
- Combinatória de segmentos — união de diferentes segmentos V e J germinativos e, para as cadeias $\beta$ e $\delta$, também de segmentos D.
- Imprecisão na união — localização imprecisa das quebras nas cadeias de DNA durante o rearranjo dos segmentos.
- Inserção de nucleotídeos — adição de inserções P e N nos locais de junção.
- Deslocamento da matriz de leitura — uso de três matrizes de leitura no segmento D.
Qual função a tirosina fosfatase CD45 desempenha na regulação da atividade da quinase Lck?
A tirosina fosfatase CD45 desempenha a função de ativar a quinase Lck por meio de sua desfosforilação e desdobramento molecular. No estado inativo, a quinase Lck encontra-se encurvada devido à fosforilação do resíduo de tirosina C-terminal Y505 pela quinase Csk. A molécula CD45 remove esse bloqueio funcional. Ela desfosforila a enzima, fazendo com que o resíduo de tirosina Y394, funcionalmente importante no domínio SH1, torne-se acessível à fosforilação. Após isso, a Lck se desdobra e adquire atividade de tirosina quinase, necessária para iniciar os sinais de ativação nos linfócitos.
Uma regra prática de multiplicação para a ligação ao MHC: o produto do número do coreceptor pela classe do MHC é sempre igual a oito. O CD4 interage com o MHC-II (4 × 2 = 8), e o CD8 interage com o MHC-I (8 × 1 = 8).
Questões de aulas e exames
Em quais células, além dos linfócitos T auxiliares (helper), o coreceptores CD4 é expresso?
O CD4 também está presente em células T reguladoras, em uma fração de linfócitos NKT e células γδT. Além disso, sua expressão fraca é encontrada em macrófagos e células dendríticas.
Qual é a diferença entre o heterodímero e o homodímero da molécula CD8?
O heterodímero (αβ) está presente na maioria dos linfócitos αβT padrão. O homodímero (αα) é encontrado predominantemente em células γδT localizadas nas mucosas; contudo, seu significado fisiológico exato ainda não foi estabelecido.
Qual quinase está associada à molécula CD28?
Ao contrário do CD4 e do CD8, que transmitem sinal através da tirosina quinase Lck, a cauda citoplasmática da molécula CD28 está associada à enzima PI-3K.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de recombinação genética dos genes V do TCR
- Estrutura e funções da tirosina quinase Lck
- Características das jangadas lipídicas da membrana celular
- Mecanismos de indução de apoptose durante o cruzamento (cross-linking) dos coreceptores
- Especificidade do reconhecimento de antígenos em células γδT
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