Genética e classificação dos genes do MHC
O espaço genético do MHC ocupa cerca de 4 milhões de pares de nucleotídeos e contém mais de 200 genes. Nos humanos, esse complexo é denominado HLA (Human leukocyte antigens), e nos camundongos, nos quais foi descoberto, H-2. Destacam-se três classes principais de genes do complexo:
- MHC classe I: incluem genes clássicos altamente polimórficos (HLA-A, B, C), que participam da apresentação de antígenos, e genes não clássicos com polimorfismo limitado (HLA-E, F, G, H).
- MHC classe II: agrupam os locos DP, DQ e DR, cujos produtos apresentam antígenos predominantemente para a imunidade celular. Nele também se incluem os genes não clássicos que asseguram o processamento intracelular (TAP, LMP, HLA-DM).
- MHC classe III: codificam componentes do sistema do complemento (C4, C2), fatores de necrose tumoral (TNF) e proteínas de choque térmico. Eles não codificam moléculas de histocompatibilidade e não participam da apresentação de antígenos.
Estrutura das moléculas de MHC de classes I e II
Os produtos gênicos das classes I e II são proteínas de membrana polimórficas. Seus domínios adjacentes à membrana pertencem à superfamília das imunoglobulinas, enquanto os domínios distais formam uma fenda de ligação ao antígeno (sulco) distinta.
- Molécula de MHC classe I: consiste em uma cadeia $\alpha$ pesada (45 kDa) que atravessa a membrana e possui três domínios extracelulares ($\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$). A ela está acoplada de forma não covalente uma cadeia leve — a $\beta_2$-microglobulina (12 kDa). A cadeia leve não possui segmento transmembrana e é codificada fora do complexo MHC (no cromossomo 15).
- Molécula de MHC classe II: estrutura simétrica composta por uma cadeia $\alpha$ (33–35 kDa) e uma cadeia $\beta$ (29 kDa). Ambas as cadeias atravessam a membrana e possuem dois domínios extracelulares cada. O polimorfismo das moléculas de MHC-II deve-se predominantemente à variabilidade da cadeia $\beta$.
Características da fenda de ligação ao antígeno
A fenda de ligação ao peptídio localiza-se no ápice da molécula. Seu assoalho é revestido por uma estrutura de folhas $\beta$, e as paredes são formadas por α-hélices. É exatamente aqui que o fragmento antigênico se liga, formando um ligante que é reconhecido pelo receptor de células T (TCR).
- No MHC I, a fenda é fechada em ambas as extremidades. Ela é formada inteiramente pelos domínios $\alpha_1$ e $\alpha_2$ de uma única cadeia pesada. A capacidade é rigidamente limitada: acomoda peptídios com comprimento de 8 a 10 resíduos de aminoácidos.
- No MHC II, a fenda é aberta nas laterais. Ela é formada por duas cadeias diferentes (os domínios $\alpha_1$ e $\beta_1$). Graças às extremidades abertas, o tamanho dos peptídios ligados varia de 12 a 25 resíduos de aminoácidos (as pontas do peptídio longo podem sobressair além dos limites da fenda).
Distribuição tecidual e moléculas CD1
A expressão das moléculas nas células é rigorosamente regulada:
- MHC-I estão presentes em praticamente todas as células nucleadas (cerca de 7.000 moléculas por célula). Estão ausentes nas hemácias e nas células do trofoblasto viloso.
- MHC-II possuem distribuição limitada. Em condições normais, são expressas apenas em células apresentadoras de antígenos (APCs): células dendríticas, linfócitos B e macrófagos ativados. O indutor clássico de seu surgimento é o interferon-gama ($IFN\gamma$).
Separadamente, são consideradas as moléculas CD1, codificadas no cromossomo 1. Por sua estrutura, elas são semelhantes ao MHC-I (possuem uma cadeia $\alpha$ e $\beta_2$-microglobulina), mas sua cavidade de ligação ao antígeno fechada é destinada a ligar lipídios e lipopeptídeos (incluindo o ácido micólico de bactérias), os quais apresentam às células T.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
A quais subpopulações de linfócitos T as moléculas de MHC de classes I e II apresentam antígenos?
As moléculas de MHC de classes I e II apresentam antígenos a duas subpopulações principais de linfócitos αβT, que se diferenciam pela expressão de coreceptores.
- Linfócitos T CD8+ (CTLs, linfócitos T citotóxicos) — reconhecem peptídios antigênicos estritamente no contexto de moléculas de MHC classe I.
- Linfócitos T CD4+ (T-auxiliares / T-helpers) — reconhecem peptídios antigênicos exclusivamente no contexto de moléculas de MHC classe II.
A regra da restrição deve-se ao fato de que o coreceptor CD4 se liga especificamente ao MHC-II, enquanto o coreceptor CD8 possui alta afinidade pelo MHC-I.
Qual é a função específica das proteínas TAP e LMP no processamento de antígenos?
As proteínas TAP e LMP asseguram o processamento intracelular de antígenos endógenos para sua posterior incorporação nas moléculas de MHC classe I.
- Proteínas LMP (LMP2, LMP-7) — codificam componentes dos imunoproteassomas, que realizam a clivagem de proteínas intracelulares em peptídios com C-terminais básicos e hidrofóbicos.
- Proteínas TAP (TAP1, TAP2) — codificam componentes do sistema de transporte que deslocam os peptídios antigênicos gerados do citosol para o retículo endoplasmático para carregamento nas moléculas de MHC-I.
Como ocorre o processamento de antígenos exógenos para apresentação pelas moléculas de MHC II?
O processamento de antígenos exógenos para apresentação pelas moléculas de MHC classe II inclui várias etapas sequenciais dentro da célula apresentadora de antígeno.
- Endocitose e clivagem — proteínas exógenas são capturadas pela célula e clivadas em peptídios nos endossomos iniciais e tardios.
- Síntese e transporte — as cadeias $\alpha$ e $\beta$ do MHC-II são sintetizadas no retículo endoplasmático juntamente com a cadeia invariante e transportadas para os grânulos MIIC.
- Fusão e carregamento — os grânulos MIIC fundem-se com o endossomo tardio, onde o resíduo da cadeia invariante (CLIP) é substituído pelo peptídio exógeno com a participação da molécula HLA-DM.
- Exocitose — a vesícula funde-se com a membrana celular para expor o complexo.
Quais citocinas estimulam a expressão de moléculas de MHC classe I nas células?
A expressão de moléculas de MHC classe I na superfície celular é estimulada pelo interferon-gama.
- Interferon-gama (IFNγ) — aumenta a expressão de moléculas de MHC-I na superfície de células apresentadoras de antígenos (macrófagos e células dendríticas).
A densidade de expressão de MHC-I nas células nucleadas é em média de cerca de 7.000 moléculas, mas não é constante e pode mudar sob a influência de citocinas. O IFNγ também induz a formação de imunoproteassomas, estimulando o processamento de antígenos para uma apresentação eficiente.
O número da classe indicará a estrutura da fenda: MHC I = 1 cadeia polipeptídica forma a fenda (fechada, peptídios curtos de 8–10 resíduos de aminoácidos). MHC II = 2 cadeias diferentes formam a fenda (aberta, peptídios longos de 12–25 resíduos de aminoácidos).
Questões de aulas e exames
Qual é a diferença entre o reconhecimento de antígenos por células T e células B?
Os receptores de células B (BCRs) e os anticorpos são capazes de reconhecer epítopos no contexto de quaisquer moléculas proteicas. O receptor de células T (TCR) reconhece peptídios estritamente em complexo com moléculas de MHC na superfície de células apresentadoras de antígenos ("o próprio alterado").
Por que ocorre a rejeição do enxerto durante o transplante de tecidos?
Os genes do MHC possuem um polimorfismo populacional extraordinariamente alto. Devido a diferenças nos alelos, as células transplantadas carregam variantes estranhas de moléculas de MHC, que o sistema imune do receptor reconhece como aloantígenos e destrói.
Quantas variantes de moléculas MHC podem existir em um único organismo?
Apesar de milhares de alelos na população, as células de um indivíduo específico contêm no máximo 16 variantes de moléculas de MHC (produtos de genes alélicos de ambos os genitores).
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de processamento intracelular de antígenos
- O papel dos genes TAP e LMP na preparação de peptídios
- Especificidade de ligação: o papel dos resíduos de aminoácidos de "ancoragem"
- Funções dos genes não clássicos do MHC (HLA-E, F, G, H)
- Moléculas CD1d e a apresentação de glicolipídios autólogos
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