Mecanismos de inserção de peptídeos no MHC
Os peptídeos são fixados na fenda de ligação ao peptídeo das moléculas de MHC pelo ancoramento de resíduos de aminoácidos específicos nas "cavidades" no fundo dessa cavidade. As fontes dos peptídeos e a geometria de sua ligação dependem da classe da molécula.
- Ligação ao MHC-I: Ocorre a fixação pelas extremidades do peptídeo em duas cavidades. A primeira cavidade se liga ao resíduo C-terminal, e a segunda geralmente corresponde à 9ª posição.
- Ligação ao MHC-II: O peptídeo é ancorado em várias (geralmente quatro) cavidades localizadas em diferentes áreas do fundo da cavidade (posições típicas: 1, 4, 6 e 9).
Curiosamente, o processo de carregamento não possui seletividade para moléculas estranhas. Até 90% do pool de peptídeos no MHC são fragmentos de proteínas próprias da célula. Durante uma infecção, a proporção de peptídeos estranhos é de no máximo 0,1% (cerca de 100 de 100.000 moléculas de MHC por célula). A apresentação total de proteínas próprias é utilizada pelas células T como base para detectar alterações patológicas.
Via do MHC-I: processamento de proteínas intracelulares
As moléculas de MHC-I destinam-se à apresentação de peptídeos de origem intracelular. O processo de sua preparação começa no citoplasma.
- Degradação em proteassomos: As proteínas citoplasmáticas são marcadas com poliubiquitina e destruídas em proteassomos (complexos 20S com massa de ~1500 kDa). A clivagem é assegurada pelas subunidades $\beta$ do anel interno ($\beta_1$, $\beta_2$, $\beta_5$).
- Ação do IFNγ: Sob a influência do interferon-gama, novas subunidades (LMP2, MECL1, LMP-7) são sintetizadas, formando o imunoproteassomo. Ele produz mais ativamente peptídeos com extremidades C-terminais hidrofóbicas e básicas, ideais para o MHC-I.
- Transporte para o RER: Os peptídeos são transportados do citoplasma para o retículo endoplasmático rugoso (RER) com a ajuda dos transportadores específicos TAP1 e TAP2.
- Montagem e estabilização: No RER, são sintetizados a cadeia $\alpha$ da molécula de MHC-I e a $\beta_2$-microglobulina. Enquanto a molécula está vazia, sua conformação é mantida por chaperonas (calnexina e calreticulina). Assim que o peptídeo é inserido na cavidade, as chaperonas se desprendem e o complexo estabilizado é enviado através do aparelho de Golgi para a membrana celular.
Via do MHC-II: apresentação de antígenos exógenos
As moléculas de MHC-II apresentam peptídeos de origem extracelular. As células apresentadoras de antígeno (APCs) os absorvem por endocitose (fagocitose, macropinocitose, endocitose dependente de clatrina ou caveola).
- Síntese e transporte do MHC-II: As cadeias $\alpha$ e $\beta$ da molécula são sintetizadas no RER. Para evitar que proteínas próprias entrem prematuramente na cavidade de ligação ao antígeno, ela é bloqueada pela cadeia Ii invariante. O complexo é empacotado em vesículas e direcionado para o compartimento MIIC.
- Processamento endossomal: As proteínas exógenas absorvidas entram nos endossomos, cujo ambiente é gradualmente acidificado. O ambiente ácido ativa as proteases — catepsinas L e S.
- Carregamento do peptídeo: As catepsinas clivam proteínas estranhas em peptídeos e destroem a cadeia Ii da molécula de MHC-II, deixando em sua cavidade apenas um pequeno fragmento — CLIP. O endossomo acidificado se funde com a vesícula MIIC. Uma molécula especial HLA-DM catalisa o deslocamento do CLIP, liberando espaço para a inserção do peptídeo exógeno resultante. Após isso, o complexo é transportado para a superfície celular.
Apresentação cruzada (Cross-presentation)
O modelo clássico assume que as proteínas intracelulares são carregadas no MHC-I e as extracelulares no MHC-II. No entanto, para desencadear uma resposta citotóxica a patógenos extracelulares, é necessária a apresentação no contexto do MHC-I. Esse processo é garantido por mecanismos de apresentação cruzada.
A via principal é o transporte retrógrado, no qual as proteínas exógenas saem dos endossomos para o citossol, são clivadas nos proteassomos citossólicos e, em seguida, seus peptídeos são transportados para o RER para carregamento nas moléculas de MHC-I. Também existem mecanismos de penetração direta de proteínas no citossol e clivagem diretamente dentro dos endossomos.
Reconhecimento de antígeno pelo receptor de células T
Os peptídeos antigênicos para as células T não existem na forma livre; o receptor de células T (TCR) os reconhece apenas em forma ligada à membrana, juntamente com o MHC. O epítopo para o TCR é sempre linear (e não conformacional, como para as células B).
Esse mecanismo é descrito pelo conceito de "self modificado": a região de reconhecimento de antígeno (domínios V) lê tanto o próprio peptídeo quanto as regiões adjacentes conformacionalmente modificadas da própria molécula de MHC.
- A região mais variável do receptor, CDR3, entra em contato com o peptídeo.
- As regiões CDR1 e CDR2 reconhecem as zonas adjacentes do MHC.
Os correceptores participam do reconhecimento: o CD4 se liga ao domínio $\beta_2$ da molécula de MHC-II, enquanto o CD8 possui afinidade pelo domínio $\alpha_3$ da molécula de MHC-I.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais proteínas fazem parte do complexo de carregamento de peptídeos (PLC) para as moléculas de MHC-I?
As fontes não contêm uma lista completa de todos os componentes do complexo de carregamento de peptídeos (PLC) para as moléculas de MHC-I. Os materiais apresentados mencionam apenas moléculas individuais que garantem a estabilidade da molécula vazia e o transporte de peptídeos: as chaperonas calnexina e calreticulina, bem como os sistemas de transporte TAP (codificados pelos genes TAP1 e TAP2), que entregam peptídeos do citoplasma para o retículo endoplasmático rugoso.
Quais são os principais vias intracelulares de apresentação cruzada (cross-presentation) de antígenos exógenos?
As proteínas do ambiente extracelular podem entrar na via de processamento e apresentação do MHC-I através dos seguintes mecanismos de apresentação cruzada:
- Transporte retrógrado (via principal descrita) — proteínas exógenas entram nos endossomos, penetram no citossol, são clivadas nos proteassomos e, em seguida, os peptídeos resultantes são transportados para o retículo endoplasmático.
- Penetração direta no citossol — proteínas extracelulares entram no citossol diretamente, contornando o estágio endossomal.
- Clivagem endossomal — a clivagem das proteínas absorvidas em peptídeos ocorre diretamente dentro dos endossomos com a participação de proteassomos associados a eles, após o que os peptídeos são imediatamente inseridos nas moléculas de MHC-I.
Quais citocinas, além do interferon-gama, são capazes de induzir a síntese de subunidades do imunoproteassomo?
Os materiais fornecidos contêm informações sobre apenas um indutor da síntese de subunidades do imunoproteassomo — o interferon-gama (IFNγ). Informações sobre outras citocinas capazes de causar esse processo estão ausentes na fonte.
Para memorizar rapidamente quem "remove o bloqueio" na via do MHC-II, ajudará a associação: o HLA-DM funciona como uma chave que "remove o CLIP" (desloca o peptídeo residual CLIP) para liberar espaço para o antígeno.
Questões de aulas e exames
As células T são capazes de reconhecer antígenos carboidratos?
Atualmente, não há dados sobre a capacidade de carboidratos (oligossacarídeos) se integrarem às moléculas de MHC. Acredita-se que eles não sejam apresentados diretamente às células T.
Como ocorre a apresentação de epitopos lipídicos?
Lipídios e glicolipídios são apresentados por moléculas não clássicas da família CD1 (por exemplo, CD1d para células NKT). Seu carregamento ocorre no RER com a participação de proteínas transportadoras, e a reciclagem do complexo através dos endossomos é obrigatória para a renovação do antígeno na membrana.
O que acontece em caso de defeito genético na molécula de HLA-DM?
A ausência de atividade do HLA-DM levará ao fato de que o fragmento CLIP não será deslocado da cavidade do MHC-II. Como resultado, moléculas de MHC-II portando apenas o próprio peptídeo CLIP chegarão à superfície celular, e a apresentação de antígenos exógenos se tornará impossível.
O que mais estudar sobre o tema
- Diferenças estruturais entre o proteassomo e o imunoproteassomo (influência do IFNγ)
- Tipos de endocitose em células apresentadoras de antígeno e o papel do receptor DEC-205
- Moléculas CD1: reciclagem e apresentação de antígenos lipídicos
- Estrutura das regiões de reconhecimento de antígeno do TCR (CDR1, CDR2, CDR3)
- Vias alternativas de apresentação cruzada de antígenos
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