Como o MHC determina a resposta imune
O controle genético da resposta imune baseia-se na capacidade das moléculas de MHC de se ligarem a peptídeos. Da estrutura da cavidade de ligação ao antígeno da molécula de MHC depende diretamente se ela conseguirá fixar um fragmento proteico.
- Se a molécula de MHC (codificada por um determinado genótipo) se liga com sucesso ao peptídeo, forma-se um antígeno de célula T altamente imunogênico. A reação imune é iniciada.
- Se a estrutura da cavidade não for adequada para o dado peptídeo, a ligação não ocorre. Nesse caso, o antígeno torna-se não imunogênico para o organismo em questão.
Portanto, é o conjunto de genes MHC do indivíduo que dita quão eficientemente seu sistema imunológico reconhecerá diferentes patógenos. Essa regra também se aplica à resposta de células B: como a produção de anticorpos frequentemente requer a participação de células T helper, a imunidade humoral depende indiretamente da capacidade dos epítopos de se encaixarem nas moléculas de MHC-II.
Imunodominância e condições de imunogenicidade
A molécula de antígeno possui regiões que provocam uma resposta imune mais forte — esse fenômeno é chamado de imunodominância. O principal fator aqui é a afinidade de regiões proteicas específicas, clivadas por enzimas intracelulares (catepsinas), pelas cavidades das moléculas de MHC daquele organismo.
Para que uma proteína se torne um antígeno de célula T completo, ela deve atender a dois critérios:
- Degradabilidade por proteases intracelulares. A proteína deve ser facilmente clivada em peptídeos curtos.
- Capacidade de se inserir no MHC. O peptídeo cortado deve se encaixar na cavidade de ligação ao antígeno (esta é a etapa chave do controle genético).
Especificidade das células T e sinapse imune
A interação do receptor de célula T (TCR) com o complexo "MHC-peptídeo" caracteriza-se por baixa afinidade basal (de $10^{-5}$ a $10^{-6}$ M). Mesmo com a participação de coreceptores, que aumentam a afinidade centenas de vezes (até $10^{-7} - 10^{-8}$ M), essa força de ligação não é suficiente para a ativação plena do linfócito.
Para resolver esse problema, forma-se a sinapse imune — uma zona de contato supramolecular complexa entre a célula apresentadora de antígeno (APC) e o linfócito T. É na sinapse que ocorre o acúmulo de sinais necessários para desencadear a resposta.
Diferentes tipos de células T especializam-se em diferentes funções graças aos seus coreceptores:
- Células T CD4+ (T helpers): reconhecem peptídeos no MHC-II, respondendo a ameaças extracelulares (bactérias no espaço intercelular ou endossomos).
- Células T CD8+ (T citotóxicas): interagem com o MHC-I, detectam proteínas intracelulares (por exemplo, virais) e destroem células infectadas.
Reatividade cruzada e reconhecimento do não próprio
Devido à afinidade relativamente baixa do TCR, os epítopos de células T possuem marcada reatividade cruzada (especialmente com a participação de CD4). Esse mecanismo é estabelecido ainda no timo, onde são selecionados linfócitos com afinidade moderada por complexos MHC próprios. Na idade adulta, é justamente a reatividade cruzada que permite às células T reconhecerem moléculas de MHC próprias quando estas apresentam peptídeos estranhos.
Um caso especial é o reconhecimento de moléculas de MHC alogênicas (no transplante). Ele ocorre por duas vias:
- Indireta: As células T enxergam fragmentos de MHC do doador exibidos sobre as moléculas de MHC próprias do hospedeiro.
- Direta: O TCR interage diretamente com a molécula de MHC alheia, percebendo-a como "próprio modificado", independentemente de qual peptídeo esteja alojado nela.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais estruturas participam da formação da sinapse imune?
Na formação da sinapse imune participam microdomínios lipídicos especializados, elementos do citoesqueleto e diversas proteínas de membrana e intracelulares.
Principais componentes estruturais:
- Rafts (raft) — microdomínios de membrana enriquecidos com colesterol e glicoesfingolipídeos.
- Moléculas de adesão — $\beta_2$-integrinas (LFA-1, Mac-1) e CD2 na célula citotóxica, que formam o contato físico.
- Moléculas receptoras e seus alvos — TCR, moléculas de MHC-II, coreceptores CD4 e CD8.
- Moléculas coestimulatórias — CD28 nas células T, CD80/86 nas células dendríticas.
- Proteínas sinalizadoras e adaptadoras — tirosina-quinases (Lck, ZAP-70, PLC$\gamma$, PI$_3$K), tirosina-fosfatase CD45, proteína adaptadora LAT, isoforma $\theta$ da proteína quinase C (PKC$\theta$).
- Elementos do citoesqueleto — componentes contendo actina, microtúbulos, fator Vav, proteínas WASP e ARP2/3.
Quais outros locos integram o complexo principal de histocompatibilidade além dos genes clássicos de MHC de classe I e II?
Além dos genes clássicos, o complexo principal de histocompatibilidade inclui genes não clássicos de classe I e II, bem como genes de MHC de classe III.
Locos adicionais:
- Genes não clássicos de classe I — locos E, F, G, H, J, X, bem como genes da família MIC (MICA, MICD, MICE).
- Genes não clássicos de classe II — locos TAP (TAP1,2), LMP (LMP2,7), HLA-DM (DMA, DMB), HLA-DO (DOA, DOB), DNA, DNB e o gene da tapasina (Tapasin).
- Genes de MHC de classe III — genes do sistema complemento (C4$\beta$, C4$\alpha$, Bf, C2), genes da família do fator de necrose tumoral (TNF, LTA, LTB) e o gene MICB.
Questões de aulas e exames
Qual é a essência do controle genético da resposta imune?
A questão central é que os genes do MHC determinam a estrutura da cavidade de ligação ao antígeno das moléculas. Se a cavidade for adequada para ligar o fragmento do patógeno, a resposta imune é desencadeada; caso contrário, o antígeno permanece não reconhecido.
Como o problema da baixa afinidade do TCR é resolvido?
Para compensar a fraca ligação entre o TCR e o antígeno, forma-se a sinapse imune — uma zona especial de contato íntimo entre o linfócito T e a célula apresentadora de antígeno, onde convergem receptores e coreceptores.
O que é a imunodominância dos epítopos de células T?
Esta é a propriedade de certos epítopos de provocarem uma resposta imune muito mais forte em comparação a outros. Ela depende de quão bem um peptídeo específico se liga às moléculas de MHC daquele organismo.
O que mais estudar sobre o tema
- Características estruturais das moléculas de MHC-I e MHC-II
- Processamento de antígenos e o papel das proteases intracelulares
- Estrutura e funções do receptor de célula T (TCR)
- Estrutura molecular da sinapse imune
- Superantígenos: mecanismos de ativação de células T sem processamento
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