Origem e ativação das células LAK
As células matadoras ativadas por linfocinas formam-se predominantemente a partir do pool de células exterminadoras naturais (células NK) sob a influência de fatores humorais específicos. O estimulador mais potente desse processo é a interleucina-2 (IL-2). Existem também outras citocinas capazes de desencadear essa transformação, embora sua eficácia seja significativamente menor. Elas incluem:
- Interleucina-7 (IL-7)
- Interleucina-1 (IL-1)
- Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)
- Interleucina-4 (IL-4)
- Vários interferons
É importante ressaltar que, até o momento, a formação de células LAK em condições naturais no corpo humano (in vivo) não possui comprovação científica. Na prática clínica, elas são obtidas exclusivamente por via artificial (in vitro). Para isso, células mononucleares isoladas do sangue de pacientes com câncer são cultivadas na presença de IL-2. A massa celular ativa resultante é então utilizada na terapia combinada de tumores malignos.
Mecanismos moleculares e características da citólise
O processo de transformação de uma célula NK comum em uma célula LAK hiperativa ainda não foi totalmente compreendido. No entanto, foi estabelecido com segurança um marcador-chave dessa transição: o aparecimento na superfície da membrana de um receptor de ativação específico, o NKp44, que pertence ao grupo dos receptores de citotoxicidade natural (NCR). Acredita-se que seja justamente a expressão do NKp44 que proporcione um aumento drástico na atividade lítica e expanda significativamente o espectro de potenciais células-alvo.
Em condições normais, a atividade citolítica é rigorosamente controlada: há uma proibição da lise de células singênicas (próprias) do organismo se o complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC-I) estiver presente em sua superfície. Nas células LAK, essa restrição formalmente permanece. No entanto, devido a uma forte mudança no equilíbrio dos sinais estimulatórios em direção à ativação da lise, o papel desse mecanismo inibitório diminui substancialmente, permitindo que as células LAK ataquem até mesmo alvos que as células NK comuns ignorariam.
Papel evolutivo e seleção de alvos
A principal tarefa biológica das células exterminadoras naturais é a eliminação de células que perderam as moléculas de MHC-I (sinal de "próprio") e, simultaneamente, adquiriram moléculas de estresse na superfície (marcadores de perigo). Esse quadro é mais típico da transformação tumoral ou de infecções virais, uma vez que esses processos são frequentemente acompanhados pela supressão da expressão de MHC-I.
Do ponto de vista evolutivo, a redução da quantidade de MHC-I na membrana é um mecanismo de defesa da célula modificada, uma tentativa sua de "escapar" do reconhecimento por linfócitos T citotóxicos restritos a antígenos (linfócitos T citolíticos). Como os linfócitos T citolíticos não conseguem atacar uma célula sem MHC-I, o sistema imunológico precisou de um mecanismo reserva. Com base nisso, os biólogos sugerem que as células NK surgiram na evolução um pouco mais tarde do que os linfócitos T, atuando como uma ferramenta compensatória para a destruição dessas ameaças "invisíveis".
Equilíbrio da citotoxicidade: células NK versus linfócitos T
O destino de qualquer célula potencialmente perigosa depende estritamente do equilíbrio de dois fatores em sua superfície: o nível de expressão de moléculas de MHC-I e a presença de moléculas de estresse. O sistema imunológico distribui os papéis da seguinte forma:
- A célula mantém a expressão normal de MHC-I. Nesse caso, ela é um alvo ideal para os linfócitos T citotóxicos, caso apresente um antígeno estranho. As células exterminadoras naturais não atacarão tal célula devido aos sinais inibitórios.
- A célula perde o MHC-I (ou o expressa fracamente), mas possui moléculas de estresse. Os linfócitos T tornam-se cegos a essa ameaça. No entanto, a célula transforma-se em um alvo prioritário para as células exterminadoras naturais (e, consequentemente, para as células LAK).
Papel das citocinas no sistema imunológico inato
Como a ativação das células LAK depende diretamente das interleucinas, é importante entender o lugar dessas substâncias no sistema humoral geral da imunidade inata. O componente humoral consiste em vários blocos interconectados: o sistema complemento, a rede de citocinas, os peptídeos bactericidas e os sistemas relacionados à inflamação.
O funcionamento desses sistemas baseia-se em dois princípios fundamentais:
- Princípio de cascata (usando o sistema complemento como exemplo). Os fatores são envolvidos na resposta de defesa estritamente de forma sequencial, uns após os outros. Nesse caso, os efeitos biológicos podem se manifestar tanto nos estágios finais de ativação quanto nos estágios intermediários.
- Princípio de rede (usando as citocinas como exemplo). Vários componentes (por exemplo, diferentes interleucinas) funcionam simultaneamente. A base do trabalho da rede de citocinas é a estreita interconexão funcional, a influência mútua das moléculas entre si e sua significativa capacidade de substituição mútua (o que explica por que, além da IL-2, as células LAK também podem ser estimuladas por outras citocinas).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais moléculas efetoras as células LAK utilizam para a lise direta da célula-alvo?
Para a lise direta das células-alvo, as células LAK utilizam moléculas do mecanismo de citotoxicidade dependente de perforina.
- Perforina — insere-se na membrana do alvo e polimeriza-se, formando um poro.
- Ganzima B — serino-protease que penetra através dos poros e inicia a apoptose clivando as caspases.
- Granulisina — contribui para o desencadeamento da apoptose através do mecanismo da esfingomielina.
Além disso, as células LAK secretam ativamente citocinas, particularmente o interferon gama (IFNγ).
Quais marcadores CD (clusters de diferenciação) são características das células LAK maduras?
As células LAK maduras caracterizam-se por um perfil específico de clusters de diferenciação, refletindo seu fenótipo e estágio de ativação.
- CD56 — molécula de adesão homofílica, expressa em nível baixo (fenótipo CD56lo).
- CD25 (IL-2Rα) — receptor para a interleucina-2, possui forte expressão.
- CD16 (FcγRIII) — receptor Fc de baixa afinidade, caracterizado por fraca expressão.
Ao mesmo tempo, a superfície das células LAK carece completamente da expressão dos marcadores CD127 (IL-7Rα) e CD62L.
Regra do alvo: "Há MHC-I — o linfócito T citolítico atua. Não há MHC-I (mas há estresse) — a célula NK atua".
Questões de aulas e exames
As células LAK formam-se no organismo de maneira natural?
Atualmente, o fato de sua formação in vivo (em condições naturais) não possui evidências científicas confiáveis; para tratamento, elas são obtidas in vitro.
Qual receptor é responsável pela atividade aumentada das células LAK?
O mecanismo exato de transformação não foi totalmente esclarecido, mas o aparecimento do receptor de ativação NKp44 (do grupo NCR) foi comprovado, o qual amplia o espectro de alvos.
Por que uma célula tumoral reduz a expressão de MHC-I?
Esta é uma tentativa evolutiva da célula modificada de "escapar" da destruição por linfócitos T citotóxicos, que exigem obrigatoriamente a presença de MHC-I para funcionar.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de ação dos receptores ativadores e inibitórios de células NK
- Características estruturais e funções das moléculas de MHC-I
- O princípio de cascata no sistema complemento
- Peptídeos bactericidas e sistemas humorais inflamatórios
- Métodos de cultivo de mononucleares in vitro para imunoterapia
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