Metabolismo do ácido araquidônico
A biosíntese de eicosanoides começa na membrana celular. Sob a ação das enzimas fosfolipase A e C, o ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios de membrana. Seu destino posterior depende da via enzimática acionada:
- Via da ciclooxigenase. A enzima-chave é a ciclooxigenase. O ácido araquidônico é convertido em metabólitos intermediários (PGG2, PGH2), dos quais são subsequentemente sintetizadas as prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGFα2, prostaciclina PGI2) e o tromboxano TXA2.
- Via da lipoxigenase. A enzima-chave é a lipoxigenase. O processo ocorre através do metabólito intermediário LTA4 e culmina na formação de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4).
Prostaglandinas (PG) e Tromboxanos (TX)
As prostaglandinas são ácidos graxos de 20 carbonos que contêm um anel ciclopentano. Elas se acumulam no foco inflamatório um pouco depois dos leucotrienos e simultaneamente com as monocinas (após 6 a 24 horas).
Um regulador essencial é a prostaglandina E2 (PGE2). É interessante notar que a PGE2 exógena suprime paradoxalmente a resposta imune: ela reduz a citotoxicidade dos macrófagos e a produção de citocinas pelos linfócitos através do aumento do AMP cíclico intracelular. A PGE2 relaxa a musculatura brônquica, enquanto a PGD2 e a PGF2α causam forte espasmo na mesma. A prostaciclina endotelial (PGI2) dilata fortemente os vasos sanguíneos e, em conjunto com a bradicinina, é responsável pela geração da sensação de dor na inflamação.
O tromboxano A2 (TXA2) contém um anel de 6 membros contendo oxigênio. Este composto altamente instável converte-se rapidamente no TXB2 inativo. Sua principal função é a vasoconstrição e o broncoespasmo, além da estimulação da agregação plaquetária.
Leucotrienos (LT) e seus receptores
Os leucotrienos são sintetizados por macrófagos, mastócitos e neutrófilos. Eles são divididos em dois grupos: o leucotrieno B4 (um quimioatraente e ativador celular potentíssimo) e os cisteinil-leucotrienos (C4, D4, E4), que contêm glutationa em sua estrutura.
Na fase líquida, as formas cisteinílicas transformam-se umas nas outras: o LTC4 existe por 3 a 5 minutos, converte-se em LTD4 (que dura cerca de 15 minutos), o qual se transforma lentamente em LTE4. Essas substâncias, especialmente o LTD4, regulam o fluxo sanguíneo local e determinam a fase tardia do broncoespasmo na asma. Anteriormente, esse complexo era denominado substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A).
Os efeitos são mediados por receptores que atravessam a membrana 7 vezes e estão acoplados à proteína G:
- BLT-R1 e R2 — ligam o leucotrieno B4.
- CysLT-R1 e R2 — receptores para Cys-LT. O CysLT-R1 possui afinidade máxima especificamente pelo LTD4 e está localizado em macrófagos e no epitélio das vias aéreas, enquanto o CysLT-R2 (com igual afinidade por LTD4 e LTC4) é expresso nos tecidos cerebrais e adrenais.
Lipoxinas e Fator Ativador de Plaquetas (PAF)
As lipoxinas (A4 e B4) são uma classe especial de eicosanoides formados a partir do ácido araquidônico pela ação combinada da 5-lipoxigenase e da 15- (ou 12-) lipoxigenase. Elas possuem um efeito anti-inflamatório pronunciado: inibem a quimiotaxia, a migração transvascular de leucócitos e anulam os efeitos dos leucotrienos in vivo. Na presença de aspirina, sob a ação da COX-2, pode ser formada a lipoxina induzida por aspirina com propriedades semelhantes.
O PAF é sintetizado de novo a partir do éter lisoglicerofosforilcolina. Ele induz a agregação plaquetária, aumenta a permeabilidade vascular através da contração endotelial e causa broncoespasmo. No entanto, devido à sua meia-vida extremamente curta, seu impacto sistêmico nas reações alérgicas é limitado.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são as diferenças entre os efeitos do tromboxano A2 (TXA2) e da prostaciclina (PGI2) nos vasos sanguíneos e nas plaquetas?
- Tromboxano A2 (TXA2) — causa vasoconstrição e estimula a agregação plaquetária com liberação de enzimas e fatores ativos.
- Prostaciclina (PGI2) — causa forte vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e inibição da agregação plaquetária.
| Substância | Efeito nos vasos sanguíneos | Efeito nas plaquetas |
|---|---|---|
| Tromboxano A2 | Constringe | Cusam agregação plaquetária |
| Prostaciclina | Dilata fortemente, aumenta a permeabilidade | Inibem a agregação plaquetária |
Para não confundir os receptores: os receptores BLT-R ligam o leucotrieno B (B4), enquanto os CysLT-R ligam os cisteinil-leucotrienos (C4, D4, E4). O receptor CysLT-R1 possui afinidade máxima pelo mais ativo deles — o LTD4.
Questões de aulas e exames
A partir de que substância todos os eicosanoides são sintetizados?
Seu precursor universal é o ácido araquidônico, que é clivado dos fosfolipídios da membrana celular pelas enzimas fosfolipase A e fosfolipase C.
Como a prostaglandina E2 afeta a resposta imune?
Apesar de seu papel na inflamação, a PGE2 exerce um efeito imunossupressor: ela reduz a citotoxicidade dos macrófagos, inibe a agregação plaquetária e a produção de citocinas pelos linfócitos ao elevar os níveis de AMP cíclico intracelular.
O que é a «substância de reação lenta da anafilaxia»?
Esta é a designação histórica do complexo de cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4). São exatamente esses mediadores que determinam a fase tardia e prolongada do broncoespasmo na asma brônquica.
O que mais estudar sobre o tema
- Particularidades da nomenclatura química das prostaglandinas (significado das letras e números no nome)
- Cascata de conversão dos peptidoleucotrienos na fase líquida: cinética das reações enzimáticas
- Característica comparativa dos efeitos biológicos do LTB4 e dos cisteinil-leucotrienos
- Mecanismo de formação da lipoxinas induzida por aspirina com a participação da COX-2
- Estrutura e mecanismo de transdução de sinal através de receptores acoplados à proteína G semelhantes à rododopsina (CysLT-R)
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