Classificação dos receptores
De acordo com a estrutura dos domínios intra e extracelulares, distinguem-se sete classes básicas:
- Receptores de hematopoietina (Classe I): Caracterizam-se pela presença de 2 a 7 domínios extracelulares, 4 resíduos de cisteína e um motivo único WSXWS. Reconhecem a maioria das interleucinas (IL-2, 3, 4, 6, etc.), bem como a eritropoietina e os fatores estimuladores de colônias.
- Receptores de interferons (Classe II): Possuem 1 a 2 domínios com resíduos de cisteína, mas não têm a sequência WSXWS. Ligam-se aos interferons e à IL-10.
- Família do TNF (Classe III): Ao se ligarem aos ligantes (por exemplo, TNFα), formam trímeros.
- Receptores de IL-1: A parte extracelular pertence à superfamília das imunoglobulinas. O domínio TIR intracelular é análogo ao dos receptores Toll-like (TLR), o que determina uma transmissão de sinal semelhante.
- Semelhantes a imunoglobulinas: Possuem 5 domínios extracelulares semelhantes a Ig. Uma característica importante é a atividade de tirosina quinase própria (quinases c-Fms, c-Kit, Flt-3). Essas quinases são proto-oncogenes.
- Receptores de quimiocinas (serpentinas): A cadeia polipeptídica atravessa a membrana 7 vezes. Transmitem o sinal através de proteínas G.
- Outros receptores: Estruturas atípicas (por exemplo, para o TGFβ).
Composição de subunidades e alteração da afinidade
O princípio mais importante da rede de citocinas é a presença de cadeias polipeptídicas compartilhadas, que fazem parte dos receptores para diferentes citocinas. Por exemplo, a cadeia γ comum participa do reconhecimento de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. O defeito em seu gene leva a imunodeficiências graves.
A afinidade (afinidade de ligação) do receptor depende do quão «completo» ele está de cadeias. Isso é claramente visível no exemplo do receptor de IL-2:
- Baixa afinidade (apenas a cadeia α): liga a citocina, mas não transmite o sinal. Kd = 10⁻⁸ M.
- Intermediária (dímero βγ): presente em células em repouso e células NK. É capaz de transmitir o sinal em células NK. Kd = 10⁻⁹ M.
- Alta afinidade (trímero αβγ): expresso em células T ativadas. Inclui as quinases Jak1 e Jak3. Kd = 10⁻¹⁰ M.
Durante a ativação, as células aumentam drasticamente o número de receptores e os «completam». Assim, a síntese da cadeia α permite montar o trímero de IL-2 de alta afinidade, pronto para um trabalho eficiente.
Via de transdução de sinal Jak-STAT
A principal via intracelular para receptores de citocinas (hematopoietinas) é mediada pelas enzimas Jak (Janus quinases) e fatores de transcrição STAT.
O mecanismo de ativação inclui os seguintes estágios:
- A ligação da citocina induz a dimerização (aproximação das subunidades) do receptor.
- As tirosina quinases Jak associadas ao receptor são ativadas por fosforilação autocatalítica.
- As Jak fosforilam as regiões intracelulares do próprio receptor.
- Os monômeros inativos de STAT do citoplasma fixam-se a essas regiões através de seus domínios SH2.
- As quinases Jak fosforilam os fatores STAT, após o que estes últimos formam dímeros.
- Os dímeros STAT deslocam-se para o núcleo, onde iniciam a expressão de genes-alvo (moléculas de adesão, enzimas ou reguladores do ciclo celular).
Existe especificidade: por exemplo, o STAT1 é responsável pelo sinal do IFNγ, e o STAT4 pelo da IL-12.
Internalização e regulação negativa
Após a interação com o receptor, o complexo é absorvido pela célula (internalizado) e destruído nos endossomos. Isso não é necessário para a transmissão do sinal, mas sim para a utilização da citocina — para evitar o seu acúmulo excessivo.
As proteínas da família SOCS (Suppressors of cytokine signaling) são responsáveis por inibir as cascatas. Elas são ativadas pelos próprios sinais de citocinas, formando um loop de feedback negativo.
Utilizando o seu domínio SH2, os fatores SOCS atuam de três maneiras: inibem e desfosforilam diretamente as quinases Jak, competem com as proteínas STAT pelos locais de ligação no receptor e direcionam as proteínas de sinalização para a degradação. A avaria nos genes SOCS leva ao excesso de IFNγ, linfopenia e apoptose em massa.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais receptores pertencem à família das serpentinas de quimiocinas e como eles transmitem o sinal?
A família das serpentinas (receptores acoplados a rodotripsina) inclui os receptores de quimiocinas, que transmitem o sinal intracelular através da ligação a proteínas G.
Sua cadeia polipeptídica atravessa a membrana celular 7 vezes (receptores 7-transmembrana, GPCR). As alças internas formam o domínio acoplado às proteínas G, e os locais de fosforilação estão localizados no terminal C. Um exemplo desse receptor é o CCR7.
As seguintes vias estão envolvidas na transmissão do sinal:
- Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) — ativada por proteínas G, o que leva à formação de PIP3 e ativação da proteína quinase B (PKB). As pequenas GTPases Cdc42 e Rac via Pixα, bem como a quinase PAK1, também participam da cascata.
- Fosfolipase C (PLC) — ativada pelo sinal do dímero βγ; o diacilglicerol (DAG) resultante transmite o sinal para as integrinas através da molécula RAPL, garantindo a sua ativação.
- Na borda posterior da célula, as proteínas G Gα12 e o dímero βγ ativam a pequena GTPase Rho e a quinase ROCK a ela associada, levando à retração do uropódeo.
Como memorizar a via Jak-STAT: A citocina dá a ORDEM: Receptor — dímero (aproximação), Jak — fósforo (ativação), STAT — dímero (descolamento), Núcleo — gene (resposta).
Questões de aulas e exames
Por que os linfócitos em repouso quase não respondem a doses padrão de citocinas?
Em repouso, há poucos receptores na membrana, e eles estão presentes com uma composição incompleta de subunidades (possuem baixa afinidade). Doses muito altas de ligante são necessárias para a resposta.
O sinal intracelular depende da internalização do complexo citocina-receptor?
Não, a internalização (absorção do complexo) em si não participa da indução do sinal. Sua principal função é a utilização do excesso de citocina na zona de ativação.
Como funcionam os receptores com atividade de tirosina quinase própria?
O seu domínio intracelular atua como uma enzima (quinase). Ao se ligar ao ligante, ele fosforila diretamente o receptor e as proteínas vizinhas, desencadeando o sinal.
O que mais estudar sobre o tema
- Vias alternativas de transdução de sinal (quinases Src, PI3K e fator AP-1)
- Análise detalhada das subunidades comuns (γ, β, α) e seu papel na rede de citocinas
- Especificidade das quinases Jak e dos fatores STAT para diferentes grupos de interleucinas
- Consequências clínicas dos defeitos nos genes das cadeias comuns e da quinase Jak3
- O papel das quinases c-Fms, c-Kit e Flt-3 como proto-oncogenes
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