Origem dos termos MHC e HLA
Historicamente, o estudo dessas glicoproteínas de superfície começou com o desenvolvimento da transplantação. Os pesquisadores notaram que a rejeição de tecidos transplantados dependia da incompatibilidade das estruturas nas células do doador e do receptor — os tecidos estranhos eram reconhecidos pelos linfócitos e destruídos. Na literatura biológica geral em inglês, fixou-se o termo MHC (Major Histocompatibility Complex), traduzido como "complexo principal de histocompatibilidade".
Para os humanos, a abreviação médica HLA (Human Leucocyte Antigens) é mais utilizada, uma vez que essas proteínas marcadoras foram descobertas pela primeira vez justamente nos leucócitos. Posteriormente, descobriu-se que o principal papel fisiológico desses complexos não é de forma alguma a rejeição de transplantes, mas sim a participação em reações imunológicas — a apresentação de antígenos às próprias células de defesa.
Geneticamente, esse complexo está localizado no braço curto do 6º cromossomo. Uma característica marcante dos genes do MHC é a sua variabilidade colossal: cada gene possui de dezenas a centenas (300–500) de variantes alélicas. Graças a isso, cada pessoa possui uma combinação única de proteínas na superfície celular, o que forma seu "passaporte biológico" inconfundível.
Classificação das moléculas do MHC
Todos os produtos dos genes de histocompatibilidade são divididos em três grandes classes, que diferem significativamente em sua localização no organismo e nas funções que desempenham:
- MHC-I (Membrana). Estão presentes na superfície de absolutamente todas as células somáticas do organismo que possuem núcleo. Uma exceção importante são as hemácias — como são anucleadas, as moléculas de classe I estão ausentes em suas membranas.
- MHC-II (Membrana). Têm uma localização estritamente limitada. Elas são expressas apenas na superfície de células apresentadoras de antígeno (APCs) especializadas.
- MHC-III (Solúveis). Ao contrário das duas primeiras classes, elas não se fixam às membranas celulares. São proteínas secretórias encontradas nos fluidos extracelulares (este grupo inclui, por exemplo, os componentes do sistema do complemento).
Células apresentadoras de antígeno e seu papel
A principal função das proteínas de membrana do MHC é a apresentação (apresentação) de determinantes antigênicos aos linfócitos T. Há uma divisão estrita de trabalho: as moléculas de MHC-I apresentam antígenos aos linfócitos T citotóxicos, enquanto as moléculas de MHC-II atuam exclusivamente com os linfócitos T auxiliares.
As células em cuja superfície o MHC-II é expresso são chamadas de células apresentadoras de antígeno (APCs). Estas incluem:
- Macrófagos e seus derivados (células interdigitantes, células dendríticas, células de Kupffer no fígado, células de Langerhans na pele).
- Linfócitos B.
- Epitélio especializado (por exemplo, células M do trato gastrintestinal, bem como células epiteliais do estroma tímico, que são criticamente importantes para a seleção adequada dos linfócitos T em maturação). Em certas situações, os endoteliócitos e outras células epiteliais podem assumir essa função.
Via endógena de apresentação (MHC-I)
Qualquer célula nucleada realiza constantemente um "controle de segurança" imunológico, exibindo em sua superfície fragmentos do que está presente em seu citoplasma. Esse mecanismo é denominado via endógena de apresentação. Como fonte de antígenos atuam as proteínas próprias da célula, proteínas de parasitas intracelulares (por exemplo, vírus) ou marcadores tumorais.
O processo de montagem do complexo ocorre da seguinte forma:
- Processamento. As proteínas não são clivadas em lisossomos, mas sim em proteassomos — complexos cilíndricos sem membrana com atividade proteásica. Como resultado, cadeias longas são cortadas em peptídeos curtos (de 8 a 11 aminoácidos de comprimento).
- Transporte. Os peptídeos curtos obtidos são transportados para o interior do retículo endoplasmático (RE) com a ajuda de uma proteína transportadora especial — a proteína TAP.
- Montagem e exportação. No retículo endoplasmático rugoso, o peptídeo entra em uma fenda especial na molécula de MHC-I. O complexo pronto "MHC-I + peptídeo" é transportado e inserido na membrana celular externa.
Se um peptídeo próprio normal for exibido na superfície, o sistema imunológico o ignora. No entanto, se a célula estiver infectada e exibir um fragmento viral ou tumoral estranho, ela será imediatamente reconhecida pelos receptores dos linfócitos e se tornará um alvo para a destruição pelos linfócitos T citotóxicos.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Como ocorre a via exógena de apresentação de antígenos pelas moléculas de MHC de classe II?
A via exógena de apresentação de antígenos pelas moléculas de MHC de classe II envolve a captura de proteínas estranhas e seu processamento intracelular. O processo consiste nas seguintes etapas:
- Endocitose do antígeno — as proteínas são capturadas pela célula, entram no endossomo e são clivadas em peptídeos.
- Síntese de MHC-II — as moléculas são sintetizadas no retículo endoplasmático, onde a cadeia invariante bloqueia a ranhura de ligação ao peptídeo.
- Transporte — o complexo passa pelo aparelho de Golgi para vesículas (grânulos MIIC).
- Fusão e carregamento — os grânulos MIIC fundem-se com o endossomo tardio. Com a participação da molécula HLA-DM, o resíduo da cadeia invariante (CLIP) é substituído pelo peptídeo exógeno.
- Exocitose — o complexo formado é exportado para a membrana celular para apresentação aos linfócitos T auxiliares.
Que outras proteínas, além dos componentes do sistema do complemento, pertencem ao MHC de classe III?
Além dos componentes do sistema do complemento, as fontes indicam como parte do MHC de classe III:
- fatores de necrose tumoral — os genes TNF (LTA, LTB);
- gene MICB.
O MHC de classe III não participa da apresentação de antígenos; as fontes também indicam que o MHC de classe III pertence a proteínas solúveis de fluidos extracelulares e não se encontra nas membranas celulares.
Qual é a diferença na estrutura das cadeias proteicas das moléculas de MHC de classe I e MHC de classe II?
Diferenças na estrutura das moléculas de MHC de classe I e MHC de classe II:
| Característica | MHC de classe I | MHC de classe II |
|---|---|---|
| Simetria | Molécula assimétrica | Molécula simétrica |
| Cadeias polipeptídicas | Cadeia α pesada e cadeia leve | Duas cadeias: α e β |
| Domínios indicados na fonte | α1 e α2 | α1, α2, β1 e β2 |
| Formação da ranhura de ligação ao peptídeo | Domínios α1 e α2 | Domínios α1 e β1 |
| Componente estrutural obrigatório | β2-microglobulina | A fonte indica as cadeias α e β |
As moléculas de MHC de ambas as classes caracterizam-se por uma ranhura de ligação ao peptídeo no topo da molécula; suas paredes laterais são formadas por estruturas em forma de α-hélice.
Para memorizar a localização facilmente: MHC-I (classe I) — básico, presente nas membranas de todas as células somáticas nucleadas. MHC-II (classe II) — "elite", presente apenas em células apresentadoras de antígeno especializadas (macrófagos, linfócitos B).
Questões de aulas e exames
Por que as moléculas de MHC-I estão ausentes nos eritrócitos maduros?
Os antígenos de classe I são sintetizados e expressos apenas na superfície de células nucleadas. Como os eritrócitos humanos maduros perdem o núcleo, eles também carecem desses complexos de membrana.
O que é a proteína TAP e para que serve?
É uma proteína transportadora especializada que garante o transporte de peptídeos curtos clivados (8 a 11 aminoácidos) para o lúmen do retículo endoplasmático, onde se ligam à molécula de MHC-I.
Onde ocorre a clivagem de proteínas na via endógena de apresentação?
O processamento de proteínas endógenas (virais, tumorais ou próprias) ocorre nos proteassomos — cilindros proteicos sem membrana com alta atividade proteolítica, e não nos lisossomos.
O que mais estudar sobre o tema
- Estrutura e funções dos proteassomos
- O papel das células epiteliais do estroma tímico na seleção de linfócitos T
- Características das células M do trato gastrointestinal
- Sistema de fagócitos mononucleares (células de Kupffer, células de Langerhans)
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